පිළිකා පර්යේෂණ වලදී, ප්‍රගතියෙන් තොර පැවැත්ම (PFS) සහ රෝගවලින් තොර පැවැත්ම (DFS) වැනි සංයුක්ත ප්‍රතිඵල මිනුම්, සමස්ත පැවැත්මේ (OS) සාම්ප්‍රදායික අන්ත ලක්ෂ්‍යයන් වැඩි වැඩියෙන් ප්‍රතිස්ථාපනය කරමින් සිටින අතර එක්සත් ජනපද ආහාර හා ඖෂධ පරිපාලනය (FDA) සහ යුරෝපීය ඖෂධ ඒජන්සිය (EMA) විසින් ඖෂධ අනුමත කිරීම සඳහා ප්‍රධාන අත්හදා බැලීමේ පදනමක් බවට පත්ව ඇත. මෙම පියවරයන් සායනික අත්හදා බැලීමේ කාර්යක්ෂමතාව වැඩි දියුණු කරන අතර බහු සිදුවීම් (උදා: පිළිකා වර්ධනය, නව රෝග, මරණය, ආදිය) එක් කාලයෙන් සිදුවීමට අන්ත ලක්ෂ්‍යයකට ඒකාබද්ධ කිරීමෙන් පිරිවැය අඩු කරයි, නමුත් ඒවා ගැටළු ද ඇති කරයි.
පිළිකා නාශක සායනික අත්හදා බැලීම්වල අවසාන ලක්ෂ්‍යවල වෙනස්කම්
1970 ගණන්වලදී, පිළිකා ඖෂධ අනුමත කිරීමේදී FDA විසින් වෛෂයික ප්‍රතිචාර අනුපාතයක් (ORR) භාවිතා කරන ලදී. 1980 ගණන්වලදී පමණක් ඔන්කොලොජි ඖෂධ උපදේශක කමිටුව (ODAC) සහ FDA විසින් පැවැත්ම, ජීවන තත්ත්වය, ශාරීරික ක්‍රියාකාරිත්වය සහ පිළිකා ආශ්‍රිත රෝග ලක්ෂණ වැඩිදියුණු කිරීම ORR සහසම්බන්ධතා සමඟ අනුකූල නොවන බව හඳුනා ගන්නා ලදී. ඔන්කොලොජි සායනික අත්හදා බැලීම් වලදී, OS යනු සෘජු සායනික ප්‍රතිලාභ මැනීම සඳහා වඩා හොඳ සායනික අන්ත ලක්ෂ්‍යයකි. කෙසේ වෙතත්, පිළිකා ඖෂධ සඳහා වේගවත් අනුමැතිය සලකා බැලීමේදී ORR පොදු විකල්ප සායනික අන්ත ලක්ෂ්‍යයක් ලෙස පවතී. පරාවර්තක පිළිකා ඇති රෝගීන්ගේ තනි-අත් අත්හදා බැලීම් වලදී, ORR ද ප්‍රාථමික සායනික අන්ත ලක්ෂ්‍යය ලෙස විශේෂයෙන් සැලකේ.
1990 සහ 1999 අතර, FDA-අනුමත පිළිකා ඖෂධ අත්හදා බැලීම්වලින් සියයට 30 ක් ප්‍රාථමික සායනික අන්ත ලක්ෂ්‍යය ලෙස OS භාවිතා කළහ. ඉලක්කගත ප්‍රතිකාර ක්‍රම පරිණාමය වී ඇති විට, පිළිකා නාශක ඖෂධ ඇගයීම සඳහා භාවිතා කරන ප්‍රාථමික සායනික අන්ත ලක්ෂ්‍ය ද වෙනස් වී ඇත. 2006 සහ 2011 අතර, එම සංඛ්‍යාව සියයට 14.5 දක්වා පහත වැටුණි. OS ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍යය ලෙස සායනික අත්හදා බැලීම් ගණන අඩු වී ඇති බැවින්, PFS සහ DFS වැනි සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය භාවිතය නිතර නිතර වී ඇත. අරමුදල් සහ කාල සීමාවන් මෙම මාරුවට හේතු වේ, මන්ද OS සඳහා දිගු අත්හදා බැලීම් අවශ්‍ය වන අතර PFS සහ DFS වලට වඩා රෝගීන් වැඩිය. 2010 සහ 2020 අතර, ඔන්කොලොජි හි අහඹු ලෙස පාලනය කරන ලද අත්හදා බැලීම් (RCTS) වලින් 42% ක් ඔවුන්ගේ ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍යය ලෙස PFS ඇත. 2008 සහ 2012 අතර FDA විසින් අනුමත කරන ලද පිළිකා නාශක ඖෂධවලින් 67% ක් විකල්ප අන්ත ලක්ෂ්‍ය මත පදනම් වූ අතර, ඉන් 31% ක් PFS හෝ DFS මත පදනම් විය. FDA දැන් DFS සහ PFS වල සායනික ප්‍රතිලාභ හඳුනාගෙන ඇති අතර නියාමන අනුමැතිය ලබා ගැනීමට උත්සාහ කරන අත්හදා බැලීම් වලදී ඒවා ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍ය ලෙස භාවිතා කිරීමට ඉඩ සලසයි. බරපතල හෝ ජීවිතයට තර්ජනයක් වන රෝග සඳහා ඖෂධ අනුමත කිරීම වේගවත් කිරීම සඳහා PFS සහ අනෙකුත් විකල්ප අන්ත ලක්ෂ්‍ය භාවිතා කළ හැකි බව ද FDA නිවේදනය කළේය.
නව ප්‍රතිකාර ක්‍රම දියුණු වන විට පමණක් නොව, රූපකරණ සහ රසායනාගාර පරීක්ෂණ ක්‍රම වැඩිදියුණු වන විටද අන්ත ලක්ෂ්‍ය පරිණාමය වනු ඇත. ලෝක සෞඛ්‍ය සංවිධානයේ (WHO) නිර්ණායක, ඝන පිළිකාවල කාර්යක්ෂමතාව තක්සේරු කිරීම සඳහා වන RECIST නිර්ණායක (RECIST) සමඟ ප්‍රතිස්ථාපනය කිරීමෙන් මෙය සනාථ වේ. පිළිකා පිළිබඳව වෛද්‍යවරුන් වැඩි විස්තර දැන ගන්නා විට, වරක් ස්ථායී යැයි සැලකූ රෝගීන්ට අනාගතයේදී ක්ෂුද්‍ර මෙටාස්ටේස් ඇති බව සොයාගත හැකිය. අනාගතයේදී, සමහර අන්ත ලක්ෂ්‍ය තවදුරටත් යෙදිය නොහැකි අතර, ඖෂධ අනුමත කිරීම ආරක්ෂිතව වේගවත් කිරීම සඳහා නව අන්ත ලක්ෂ්‍ය මතු විය හැකිය. නිදසුනක් වශයෙන්, ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සාවේ නැගීම irRECIST සහ iRECIST වැනි නව ඇගයීම් මාර්ගෝපදේශ සංවර්ධනය කිරීමට හේතු වී තිබේ.
සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය දළ විශ්ලේෂණය
සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය සායනික අධ්‍යයනයන්හි, විශේෂයෙන් පිළිකා රෝග සහ හෘද රෝග විද්‍යාවේ බහුලව භාවිතා වේ. සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය සිදුවීම් ගණන වැඩි කිරීම, අවශ්‍ය සාම්පල ප්‍රමාණය, පසු විපරම් කාලය සහ අරමුදල් සැපයීම මගින් සංඛ්‍යානමය බලය වැඩි දියුණු කරයි.
හෘද විද්‍යාවේ බහුලව භාවිතා වන සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යය වන්නේ ප්‍රධාන අහිතකර හෘද වාහිනී සිදුවීම් (MACE) ය. ඔන්කොලොජි විද්‍යාවේදී, PFS සහ DFS බොහෝ විට සමස්ත පැවැත්ම (OS) සඳහා ප්‍රොක්සි ලෙස භාවිතා කරයි. PFS යනු අහඹු ලෙස රෝග ප්‍රගතිය හෝ මරණය දක්වා කාලය ලෙස අර්ථ දැක්වේ. ඝන පිළිකා ප්‍රගතිය සාමාන්‍යයෙන් RECIST 1.1 මාර්ගෝපදේශයන්ට අනුව අර්ථ දක්වා ඇති අතර, නව තුවාල ඇතිවීම සහ ඉලක්කගත තුවාල විශාල වීම ඇතුළත් වේ. සිදුවීම්-නිදහස් පැවැත්ම (EFS), DFS සහ නැවත ඇතිවීම-නිදහස් පැවැත්ම (RFS) ද පොදු සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය වේ. නව සහකාර චිකිත්සාවේ අත්හදා බැලීම් වලදී EFS භාවිතා කරන අතර, සහායක චිකිත්සාවේ සායනික අධ්‍යයනයන්හි DFS භාවිතා කරයි.
සංයෝග අන්ත ලක්ෂ්‍ය මත විවිධ ප්‍රතිකාර ක්‍රමවල විවිධ බලපෑම්
සංයෝග ප්‍රතිඵල පමණක් වාර්තා කිරීමෙන් ප්‍රතිකාර බලපෑම එක් එක් සංරචක සිදුවීමට අදාළ වන බව උපකල්පනය කිරීමට ද හේතු විය හැකි අතර, එය අනිවාර්යයෙන්ම සත්‍ය නොවේ. සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය භාවිතයේ ප්‍රධාන උපකල්පනයක් නම්, ප්‍රතිකාරය සංරචක සමාන ආකාරයකින් වෙනස් කරනු ඇති බවයි. කෙසේ වෙතත්, ප්‍රාථමික පිළිකා වර්ධනය, මෙටාස්ටැසිස් සහ මරණ අනුපාතය වැනි විචල්‍යයන් මත ප්‍රති-පිළිකා චිකිත්සාවේ බලපෑම් සමහර විට ප්‍රතිවිරුද්ධ දිශාවට යයි. උදාහරණයක් ලෙස, අධික විෂ සහිත ඖෂධයක් පිළිකා පැතිරීම අඩු කළ හැකි නමුත් මරණ අනුපාතය වැඩි කරයි. නැවත ඇති වූ/වර්තන බහු මයිලෝමා රෝගීන්ගේ බෙලිනි අත්හදා බැලීමේදී මෙය සිදු විය, එහිදී PFS වැඩිදියුණු වූ නමුත් ප්‍රතිකාර ආශ්‍රිත ආසාදන අනුපාතය ඉහළ යාම හේතුවෙන් OS අඩු විය.
මීට අමතරව, ප්‍රාථමික ගෙඩිය හැකිලීම සඳහා රසායනික චිකිත්සාව භාවිතා කිරීම සමහර අවස්ථාවලදී දුරස්ථ පැතිරීම වේගවත් කරන බවට යෝජනා කරන පූර්ව සායනික දත්ත තිබේ, මන්ද රසායනික චිකිත්සාව මගින් මෙටාස්ටැසිස් අවුලුවාලීමට වැඩි ඉඩක් ඇති කඳ සෛල තෝරා ගනී. PFS, EFS සහ DFS හි සමහර අර්ථ දැක්වීම් සමඟ මෙන්, සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යයේ සිදුවීම් විශාල සංඛ්‍යාවක් ඇති විට දිශානුගත උපකල්පනය පැවැත්වීමට අපහසුය. උදාහරණයක් ලෙස, ඇලෝජෙනික් රක්තපාත කඳ සෛල බද්ධ කිරීමේ චිකිත්සක අත්හදා බැලීම් බොහෝ විට මරණය, පිළිකා නැවත ඇතිවීම සහ බද්ධ-එදිරිව-ධාරක රෝගය (GVHD) ඇතුළත් සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යයක් භාවිතා කරයි, එය GVHD නිදහස් RFS (GRFS) ලෙස හැඳින්වේ. GVHD සිදුවීම් අඩු කරන ප්‍රතිකාර මගින් පිළිකා නැවත ඇතිවීමේ වේගය වැඩි කළ හැකි අතර අනෙක් අතට. මෙම අවස්ථාවේ දී, ප්‍රතිකාරයේ අවදානම්-ප්‍රතිලාභ අනුපාතය නිවැරදිව මැනීම සඳහා GVHD සහ නැවත ඇතිවීමේ අනුපාත වෙන වෙනම විශ්ලේෂණය කළ යුතුය.
සංකීර්ණ ප්‍රතිඵල සඳහා විවිධ සිදුවීම් අනුපාත නිතිපතා වාර්තා කිරීම මඟින් එක් එක් සංරචකයට ප්‍රතිකාරයේ බලපෑම් එකම දිශාවකට ඇති බව සහතික කෙරේ; ඕනෑම "ගුණාත්මක විෂමතාවයක්" (එනම්, දිශානතියේ වෙනස්කම්) සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යවල අකාර්යක්ෂම භාවිතයට මග පාදයි.
EMA නිර්දේශ කරන්නේ "විස්තරාත්මක සාරාංශ වගු භාවිතා කරමින් තනි සිදුවීම් වර්ග පිළිබඳ තනි විශ්ලේෂණයක් සහ සුදුසු අවස්ථාවලදී, එක් එක් සිදුවීමට ප්‍රතිකාරයේ බලපෑම ගවේෂණය කිරීම සඳහා තරඟකාරී අවදානම් විශ්ලේෂණයක්" බවයි. කෙසේ වෙතත්, බොහෝ අධ්‍යයනයන්හි ප්‍රමාණවත් සංඛ්‍යානමය බලයක් නොමැතිකම නිසා, සංයුක්ත ප්‍රතිඵලවල සංරචක සිදුවීම්වල සැලකිය යුතු වෙනස්කම් අනාවරණය කර ගැනීමට නොහැකි විය.
සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය සිදුවීම් වාර්තා කිරීමේදී විනිවිදභාවයක් නොමැතිකම
හෘද රෝග පරීක්ෂණ වලදී, MACE සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යය සමඟ එක් එක් සංරචක සිදුවීමේ සිදුවීම් (ආඝාතය, හෘදයාබාධ, රෝහල්ගත වීම සහ මරණය වැනි) සැපයීම සාමාන්‍ය සිරිතකි. කෙසේ වෙතත්, ඔන්කොලොජි සායනික අත්හදා බැලීම්වල PFS සහ අනෙකුත් සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය සඳහා, මෙම නිර්ණායකය අදාළ නොවේ. PFS අන්ත ලක්ෂ්‍යයක් ලෙස භාවිතා කළ ඉහළම ඔන්කොලොජි සඟරා පහක ප්‍රකාශයට පත් කරන ලද මෑත කාලීන අධ්‍යයන 10 ක විශ්ලේෂණයකින් හෙළි වූයේ මරණ සහ රෝග ප්‍රගතියේ සිදුවීම් වාර්තා කළේ තුනක් (6%) පමණක් බවයි; දේශීය ප්‍රගතිය සහ දුරස්ථ මෙටාස්ටැසිස් අතර වෙනස හඳුනා ගත්තේ එක් අධ්‍යයනයක් පමණි. ඊට අමතරව, එක් අධ්‍යයනයක් දේශීය සහ දුරස්ථ ප්‍රගතිය අතර වෙනස හඳුනා ගත් නමුත් රෝගය ප්‍රගතියට පෙර මරණ සංඛ්‍යාව ලබා දුන්නේ නැත.
හෘද රෝග හා පිළිකා රෝග පිළිබඳ සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය සඳහා වාර්තා කිරීමේ ප්‍රමිතීන්හි වෙනස්කම් සඳහා හේතු පැහැදිලි නැත. එක් හැකියාවක් නම් PFS සහ DFS වැනි සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය කාර්යක්ෂමතා දර්ශක වීමයි. MACE ආරක්ෂිත ප්‍රතිඵල වලින් ආරම්භ වූ අතර එය මුලින්ම භාවිතා කරන ලද්දේ චර්මාභ්‍යන්තර කිරීටක මැදිහත්වීමේ සංකූලතා අධ්‍යයනය සඳහා ය. ආරක්ෂිත ප්‍රතිඵල වාර්තා කිරීම සඳහා නියාමන ආයතනවලට ඉහළ ප්‍රමිතීන් ඇත, එබැවින් සායනික අත්හදා බැලීම් වලදී අහිතකර සිදුවීම් පිළිබඳ සවිස්තරාත්මක ලේඛනගත කිරීමේ අවශ්‍යතාවයක් පවතී. MACE කාර්යක්ෂමතාවයේ අවසාන ලක්ෂ්‍යයක් ලෙස බහුලව භාවිතා වූ විට, එක් එක් සිදුවීමේ ප්‍රමාණයන් සැපයීම සාමාන්‍ය පුරුද්දක් බවට පත්ව තිබිය හැකිය. විවිධ වාර්තාකරණ ප්‍රමිතීන් සඳහා තවත් හේතුවක් නම්, PFS සමාන සිදුවීම් එකතුවක් ලෙස සලකනු ලබන අතර, MACE වෙනස් සිදුවීම් එකතුවක් ලෙස සැලකේ (උදා: ආඝාතය එදිරිව හෘදයාබාධ). කෙසේ වෙතත්, ප්‍රාථමික පිළිකා වර්ධනය සහ දුරස්ථ මෙටාස්ටේස් සැලකිය යුතු ලෙස වෙනස් වේ, විශේෂයෙන් සායනික බලපෑම අනුව. මෙම සියලු පැහැදිලි කිරීම් සමපේක්ෂන වේ, නමුත් පැහැදිලිවම ඒවායින් කිසිවක් අසම්පූර්ණ වාර්තාවක් සාධාරණීකරණය නොකරයි. සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍ය භාවිතා කරන පිළිකා රෝග අත්හදා බැලීම් සඳහා, විශේෂයෙන් සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යය ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍යය වන විට හෝ නියාමන අරමුණු සඳහා භාවිතා කරන විට සහ සංයුක්ත අන්ත ලක්ෂ්‍යය ද්විතියික අන්ත ලක්ෂ්‍යයක් ලෙස පවතින විට, විනිවිද පෙනෙන සංරචක සිදුවීම් වාර්තා කිරීම සම්මතය බවට පත්විය යුතුය.
පළ කිරීමේ කාලය: දෙසැම්බර්-23-2023