පුවත්

ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සාව මගින් මාරාන්තික පිළිකා සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීමේදී විප්ලවීය වෙනස්කම් ඇති කර ඇත, නමුත් තවමත් ප්‍රතිලාභ ලබා ගත නොහැකි සමහර රෝගීන් සිටී. එබැවින්, ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සාවේ කාර්යක්ෂමතාව පුරෝකථනය කිරීම සඳහා, කාර්යක්ෂමතාව උපරිම කිරීම සහ අනවශ්‍ය විෂ වීම වළක්වා ගැනීම සඳහා සායනික යෙදීම්වල සුදුසු ජෛව සලකුණු හදිසි අවශ්‍ය වේ.

FDA අනුමත ජෛව සලකුණු

PD-L1 ප්‍රකාශනය. ප්‍රතිශක්තිකරණ රසායන විද්‍යාව (IHC) මගින් PD-L1 ප්‍රකාශන මට්ටම් ඇගයීම මගින් පිළිකා අනුපාත ලකුණු (TPS) ලබා දෙන අතර එය දිවි ගලවා ගත් පිළිකා සෛලවල ඕනෑම තීව්‍රතාවයකින් යුත් අර්ධ වශයෙන් හෝ සම්පූර්ණයෙන්ම පටල පැල්ලම් සහිත පිළිකා සෛලවල ප්‍රතිශතය වේ. සායනික අත්හදා බැලීම් වලදී, මෙම පරීක්ෂණය පෙම්බ්‍රොලිසුමාබ් සමඟ දියුණු කුඩා නොවන සෛල පෙනහළු පිළිකා (NSCLC) ප්‍රතිකාර සඳහා සහායක රෝග විනිශ්චය පරීක්ෂණයක් ලෙස ක්‍රියා කරයි. සාම්පලයේ TPS ≥ 1% නම්, PD-L1 ප්‍රකාශනය සලකා බලනු ලැබේ; TPS ≥ 50% PD-L1 හි ඉහළ ප්‍රකාශනයක් පෙන්නුම් කරයි. ආරම්භක අදියර 1 අත්හදා බැලීමේදී (KEYNOTE-001), පෙම්බ්‍රොලිසුමාබ් භාවිතා කරන PD-L1 TPS>50% උප කාණ්ඩයේ රෝගීන්ගේ ප්‍රතිචාර අනුපාතය 45.2% ක් වූ අතර, TPS නොසලකා, මෙම ප්‍රතිශක්තිකරණ මුරපොල නිෂේධක (ICI) ප්‍රතිකාර ලබා ගන්නා සියලුම රෝගීන්ගේ ප්‍රතිචාර අනුපාතය 19.4% කි. පසුකාලීන අදියර 2/3 අත්හදා බැලීම (KEYNOTE-024) අහඹු ලෙස PD-L1 TPS>50% ඇති රෝගීන්ට පෙම්බ්‍රොලිසුමාබ් සහ සම්මත රසායනික චිකිත්සාව ලබා ගැනීමට පවරන ලද අතර, ප්‍රතිඵල මගින් පෙම්බ්‍රොලිසුමාබ් ප්‍රතිකාර ලබා ගන්නා රෝගීන්ගේ සමස්ත පැවැත්මේ (OS) සැලකිය යුතු දියුණුවක් පෙන්නුම් කරන ලදී.

කෙසේ වෙතත්, ICI ප්‍රතිචාර පුරෝකථනය කිරීමේදී PD-L1 යෙදීම විවිධ සාධක මගින් සීමා වේ. පළමුව, විවිධ වර්ගයේ පිළිකා සඳහා ප්‍රශස්ත සීමාව වෙනස් වේ. උදාහරණයක් ලෙස, ආමාශයික පිළිකා, esophageal පිළිකා, මුත්‍රාශ පිළිකා පිළිකා සහ පෙනහළු පිළිකා ඇති රෝගීන්ගේ පිළිකා PD-L1 ප්‍රකාශනය පිළිවෙලින් 1%, 10% සහ 50% වන විට Pabolizumab භාවිතා කළ හැකිය. දෙවනුව, PD-L1 ප්‍රකාශනයේ සෛල ජනගහනය ඇගයීම පිළිකා වර්ගය අනුව වෙනස් වේ. උදාහරණයක් ලෙස, හිස සහ බෙල්ලේ පුනරාවර්තන හෝ මෙටාස්ටැටික් ස්කොමස් සෛල පිළිකා ප්‍රතිකාරය තවත් FDA අනුමත පරීක්ෂණ ක්‍රමයක් වන Comprehensive Positive Score (CPS) භාවිතා කිරීමට තෝරා ගත හැකිය. තෙවනුව, විවිධ පිළිකා වල PD-L1 ප්‍රකාශනය සහ ICI ප්‍රතිචාරය අතර කිසිදු සහසම්බන්ධයක් නොමැති අතර, එයින් පෙන්නුම් කරන්නේ පිළිකා පසුබිම ICI ජෛව සලකුණු පුරෝකථනය කිරීමේදී ප්‍රධාන සාධකයක් විය හැකි බවයි. උදාහරණයක් ලෙස, CheckMate-067 පරීක්ෂණයේ ප්‍රතිඵලවලට අනුව, මෙලනෝමා හි PD-L1 ප්‍රකාශනයේ සෘණ පුරෝකථන අගය 45% ක් පමණි. අවසාන වශයෙන්, බහු අධ්‍යයනයන් මගින් සොයාගෙන ඇත්තේ එකම රෝගියෙකු තුළ පවා විවිධ පිළිකා තුවාල හරහා PD-L1 ප්‍රකාශනය නොගැලපෙන බවයි. සාරාංශයක් ලෙස, NSCLC හි මූලික සායනික අත්හදා බැලීම් මගින් PD-L1 ප්‍රකාශනය පිළිබඳ පුරෝකථන ජෛව සලකුණුකාරකයක් ලෙස පර්යේෂණ කිරීමට පෙළඹවූ නමුත්, විවිධ වර්ගයේ පිළිකා සඳහා එහි සායනික උපයෝගීතාව තවමත් අපැහැදිලි ය.

පිළිකා විකෘති බර. පිළිකා ප්‍රතිශක්තිකරණ හැකියාව පිළිබඳ විකල්ප දර්ශකයක් ලෙස පිළිකා විකෘති බර (TMB) භාවිතා කර ඇත. KEYNOTE-158 හි සායනික අත්හදා බැලීමේ ප්‍රතිඵලවලට අනුව, පෙම්බ්‍රොලිසුමාබ් සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලද උසස් ඝන පිළිකා වර්ග 10 අතර, මෙගාබේස් එකකට අවම වශයෙන් විකෘති 10 ක් (ඉහළ TMB) ඇති රෝගීන්ට අඩු TMB ඇති අයට වඩා ඉහළ ප්‍රතිචාර අනුපාතයක් තිබුණි. මෙම අධ්‍යයනයේදී, TMB PFS හි පුරෝකථනය කරන්නෙකු වූ නමුත් එයට OS පුරෝකථනය කිරීමට නොහැකි වූ බව සඳහන් කිරීම වටී.

ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සක ප්‍රතිචාරය ප්‍රධාන වශයෙන් මෙහෙයවනු ලබන්නේ නව ප්‍රතිදේහජනක T සෛල හඳුනාගැනීම මගිනි. ඉහළ TMB සමඟ සම්බන්ධ ප්‍රතිශක්තිකරණ හැකියාව ද විවිධ සාධක මත රඳා පවතී, පිළිකාව මගින් ඉදිරිපත් කරන පිළිකා නියෝඇන්ටිජන්; ප්‍රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය පිළිකා නියෝඇන්ටිජන් හඳුනා ගනී; ප්‍රතිදේහජනක-විශේෂිත ප්‍රතිචාර ආරම්භ කිරීමට ධාරකයට ඇති හැකියාව. උදාහරණයක් ලෙස, දත්ත යෝජනා කරන්නේ සමහර ප්‍රතිශක්තිකරණ සෛලවල ඉහළම ආක්‍රමණයක් සහිත පිළිකාවලට ඇත්ත වශයෙන්ම නිෂේධනීය නියාමන T සෛල (Treg) ක්ලෝන විස්තාරණයක් තිබිය හැකි බවයි. ඊට අමතරව, විකෘතියේ නිශ්චිත ස්ථානය ද සැලකිය යුතු කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බැවින්, TMB පරාසය TMB නියෝඇන්ටිජන් වල විභවයෙන් වෙනස් විය හැකිය; ප්‍රතිදේහජනක ඉදිරිපත් කිරීමේ විවිධ මාර්ග මැදිහත් වන විකෘති, ප්‍රතිශක්තිකරණ පද්ධතියට නව ප්‍රතිදේහජනක ඉදිරිපත් කිරීමට (හෝ ඉදිරිපත් නොකිරීමට) බලපෑ හැකිය, එයින් පෙන්නුම් කරන්නේ ප්‍රශස්ත ICI ප්‍රතිචාර නිපදවීම සඳහා පිළිකා අභ්‍යන්තර සහ ප්‍රතිශක්තිකරණ ලක්ෂණ අනුකූල විය යුතු බවයි.

වර්තමානයේ, TMB මනිනු ලබන්නේ ඊළඟ පරම්පරාවේ අනුක්‍රමණය (NGS) හරහා වන අතර එය භාවිතා කරන විවිධ ආයතන (අභ්‍යන්තරව) හෝ වාණිජ වේදිකා අතර වෙනස් විය හැකිය. NGS හි සම්පූර්ණ එක්සෝම් අනුක්‍රමණය (WES), සම්පූර්ණ ජෙනෝම අනුක්‍රමණය සහ ඉලක්කගත අනුක්‍රමණය ඇතුළත් වන අතර ඒවා පිළිකා පටක සහ සංසරණ පිළිකා DNA (ctDNA) වලින් ලබා ගත හැකිය. විවිධ වර්ගයේ පිළිකා වල පුළුල් පරාසයක TMB ඇති බව සඳහන් කිරීම වටී, මෙලනෝමා, NSCLC සහ ස්කොමස් සෛල පිළිකා වැනි ප්‍රතිශක්තිකරණ පිළිකා ඉහළම TMB මට්ටම් ඇත. ඒ හා සමානව, විවිධ පිළිකා වර්ග සඳහා නිර්මාණය කර ඇති හඳුනාගැනීමේ ක්‍රමවලට TMB එළිපත්ත අගයන් පිළිබඳ විවිධ අර්ථකථන ඇත. NSCLC, මෙලනෝමා, යුරෝතලියල් පිළිකා සහ කුඩා සෛල පෙනහළු පිළිකා අධ්‍යයනයේදී, මෙම හඳුනාගැනීමේ ක්‍රම විවිධ විශ්ලේෂණාත්මක ක්‍රම (නිශ්චිත ජාන සංඛ්‍යාවක් සඳහා WES හෝ PCR හඳුනාගැනීම වැනි) සහ සීමාවන් (TMB ඉහළ හෝ TMB අඩු) භාවිතා කරයි.

ක්ෂුද්‍ර චන්ද්‍රිකා ඉතා අස්ථායී වේ. ICI ප්‍රතිචාරය සඳහා පෑන් පිළිකා ජෛව මාර්කර් එකක් ලෙස ක්ෂුද්‍ර චන්ද්‍රිකා ඉතා අස්ථායී (MSI-H), විවිධ පිළිකා වල ICI කාර්යක්ෂමතාව පුරෝකථනය කිරීමේදී විශිෂ්ට කාර්ය සාධනයක් ඇත. MSI-H යනු නොගැලපීම් අලුත්වැඩියා දෝෂ (dMMR) වල ප්‍රතිඵලයක් වන අතර, විශේෂයෙන් ක්ෂුද්‍ර චන්ද්‍රිකා කලාපවල ඉහළ විකෘති අනුපාතයකට තුඩු දෙන අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස නව ප්‍රතිදේහජනක විශාල සංඛ්‍යාවක් නිපදවීමට සහ අවසානයේ ක්ලෝනල් ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිචාරයක් ඇති කිරීමට හේතු වේ. dMMR මගින් ඇති වන ඉහළ විකෘති බර නිසා, MSI-H පිළිකා ඉහළ විකෘති බර (TMB) පිළිකා වර්ගයක් ලෙස සැලකිය හැකිය. KEYNOTE-164 සහ KEYNOTE-158 හි සායනික අත්හදා බැලීමේ ප්‍රතිඵල මත පදනම්ව, FDA විසින් MSI-H හෝ dMMR පිළිකා සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා පෙම්බ්‍රොලිසුමාබ් අනුමත කර ඇත. මෙය හිස්ටොලොජි වෙනුවට පිළිකා ජීව විද්‍යාව මගින් මෙහෙයවනු ලබන FDA විසින් අනුමත කරන ලද පළමු පෑන් පිළිකා ඖෂධවලින් එකකි.

සැලකිය යුතු සාර්ථකත්වයක් තිබියදීත්, MSI තත්ත්වය භාවිතා කිරීමේදී දැනුවත් විය යුතු ගැටළු ද තිබේ. නිදසුනක් වශයෙන්, dMMR කොලරෙක්ටල් පිළිකා රෝගීන්ගෙන් 50% ක් දක්වා ICI ප්‍රතිකාර සඳහා ප්‍රතිචාරයක් නොමැති අතර, ප්‍රතිචාරය පුරෝකථනය කිරීමේදී අනෙකුත් ලක්ෂණවල වැදගත්කම ඉස්මතු කරයි. වත්මන් හඳුනාගැනීමේ වේදිකා මගින් ඇගයීමට ලක් කළ නොහැකි පිළිකා වල අනෙකුත් අභ්‍යන්තර ලක්ෂණ දායක සාධක විය හැකිය. නිදසුනක් වශයෙන්, DNA කලාපයේ පොලිමරේස් ඩෙල්ටා (POLD) හෝ පොලිමරේස් ε (POLE) හි වැදගත් උත්ප්‍රේරක උප ඒකක කේතනය කරන ජානවල විකෘති ඇති රෝගීන්ට අනුරූකරණ විශ්වාසවන්තභාවය නොමැති අතර ඔවුන්ගේ පිළිකාවල "සුපිරි විකෘති" ෆීනෝටයිප් එකක් පෙන්නුම් කරන බවට වාර්තා තිබේ. මෙම පිළිකාවලින් සමහරක් ක්ෂුද්‍ර චන්ද්‍රිකා අස්ථායිතාව සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි කර ඇත (එබැවින් MSI-H ට අයත් වේ), නමුත් නොගැලපීම අලුත්වැඩියා ප්‍රෝටීන අඩු නොවේ (එබැවින් dMMR නොවේ).

ඊට අමතරව, TMB හා සමානව, MSI-H ද ක්ෂුද්‍ර චන්ද්‍රිකා අස්ථායිතාව, නව ප්‍රතිදේහජනක වර්ග ධාරක හඳුනා ගැනීම සහ ධාරක ප්‍රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ ප්‍රතිචාර දැක්වීම මගින් ජනනය වන නව ප්‍රතිදේහජනක වර්ග මගින් බලපායි. MSI-H වර්ගයේ පිළිකා වලදී පවා, තනි නියුක්ලියෝටයිඩ විකෘති විශාල සංඛ්‍යාවක් මගී විකෘති (ධාවක නොවන විකෘති) ලෙස හඳුනාගෙන ඇත. එබැවින්, පිළිකාවේ හඳුනාගත් ක්ෂුද්‍ර චන්ද්‍රිකා ගණන මත පමණක් රඳා පැවතීම ප්‍රමාණවත් නොවේ; සැබෑ ආකාරයේ විකෘතිය (නිශ්චිත විකෘති පැතිකඩ හරහා හඳුනාගත්) මෙම ජෛව සලකුණු යන්ත්‍රයේ පුරෝකථන කාර්ය සාධනය වැඩි දියුණු කළ හැකිය. ඊට අමතරව, පිළිකා රෝගීන්ගෙන් කුඩා ප්‍රමාණයක් පමණක් MSI-H පිළිකාවලට අයත් වන අතර, එය වඩාත් පුළුල් ලෙස අදාළ වන ජෛව සලකුණු සඳහා වර්තමාන අවශ්‍යතාවය පෙන්නුම් කරයි. එබැවින්, කාර්යක්ෂමතාව පුරෝකථනය කිරීමට සහ රෝගී කළමනාකරණයට මග පෙන්වීමට වෙනත් ඵලදායී ජෛව සලකුණු හඳුනා ගැනීම වැදගත් පර්යේෂණ ක්ෂේත්‍රයක් ලෙස පවතී.

සංවිධානාත්මක පාදක ජෛව මාර්කර් පර්යේෂණ

ICI හි ක්‍රියාකාරීත්වයේ යාන්ත්‍රණය පිළිකා සෛලවල අභ්‍යන්තර මාර්ග සෘජුවම ඉලක්ක කර ගැනීමට වඩා ප්‍රතිශක්තිකරණ සෛල මර්දනය ආපසු හැරවීම බව සලකන විට, වැඩිදුර පර්යේෂණ මගින් පිළිකා වර්ධන පරිසරය සහ පිළිකා සෛල සහ ප්‍රතිශක්තිකරණ සෛල අතර අන්තර්ක්‍රියා ක්‍රමානුකූලව විශ්ලේෂණය කිරීම කෙරෙහි අවධානය යොමු කළ යුතු අතර, එමඟින් ICI ප්‍රතිචාරයට බලපාන සාධක පැහැදිලි කිරීමට උපකාරී විය හැකිය. බොහෝ පර්යේෂණ කණ්ඩායම් පිළිකා සහ ප්‍රතිශක්තිකරණ ජාන විකෘති ලක්ෂණ, පිළිකා ප්‍රතිදේහජනක ඉදිරිපත් කිරීමේ ඌනතාවයන් හෝ බහු සෛලීය ප්‍රතිශක්තිකරණ මධ්‍යස්ථාන හෝ සමස්ථ (තෘතියික ලිම්ෆොයිඩ් ව්‍යුහයන් වැනි) වැනි නිශ්චිත පටක වර්ගවල පිළිකා හෝ ප්‍රතිශක්තිකරණ ලක්ෂණ අධ්‍යයනය කර ඇත. එමඟින් ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සාවට ප්‍රතිචාර පුරෝකථනය කළ හැකිය.

ICI ප්‍රතිකාරයට පෙර සහ පසු රෝගී පටක වල පිළිකා සහ ප්‍රතිශක්තිකරණ එක්සෝම් සහ පිටපත් කිරීම අනුපිළිවෙලට සකස් කිරීම සඳහා පර්යේෂකයන් NGS භාවිතා කළ අතර අවකාශීය රූප විශ්ලේෂණයක් සිදු කළහ. තනි සෛල අනුක්‍රමණය සහ අවකාශීය රූපකරණය හෝ බහු ඕමික්ස් ආකෘති වැනි ශිල්පීය ක්‍රම සමඟ ඒකාබද්ධව බහු ඒකාබද්ධ ආකෘති භාවිතා කිරීමෙන්, ICI ප්‍රතිකාර ප්‍රතිඵලවල පුරෝකථන හැකියාව වැඩිදියුණු කර ඇත. ඊට අමතරව, පිළිකා ප්‍රතිශක්තිකරණ සංඥා සහ අභ්‍යන්තර පිළිකා ලක්ෂණ ඇගයීම සඳහා පුළුල් ක්‍රමයක් ද ශක්තිමත් පුරෝකථන හැකියාවක් පෙන්නුම් කර ඇත. නිදසුනක් වශයෙන්, පිළිකා සහ ප්‍රතිශක්තිකරණ ලක්ෂණ එකවර මනින පුළුල් කණ්ඩායම් අනුක්‍රමික ක්‍රමයක් තනි විශ්ලේෂණාත්මක විචල්‍යයකට වඩා උසස් ය. ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සාවට ප්‍රතිචාර දක්වන රෝගීන් වඩා හොඳින් පුරෝකථනය කිරීම සඳහා ධාරක ප්‍රතිශක්තිකරණ ධාරිතාව, අභ්‍යන්තර පිළිකා ලක්ෂණ සහ පිළිකා ප්‍රතිශක්තිකරණ සංරචක ඇගයීමේ ප්‍රතිඵල තනි රෝගීන් තුළට ඇතුළත් කිරීම ඇතුළුව, වඩාත් පුළුල් ආකාරයකින් ICI කාර්යක්ෂමතාව අනුකරණය කිරීමේ අවශ්‍යතාවය මෙම ප්‍රතිඵල මගින් ඉස්මතු කරයි.

ජෛව මාර්කර් පර්යේෂණවල පිළිකා සහ ධාරක සාධක ඇතුළත් කිරීමේ සංකීර්ණත්වය මෙන්ම ප්‍රතිශක්තිකරණ ක්ෂුද්‍ර පරිසර ලක්ෂණ කල්පවත්නා ඒකාබද්ධ කිරීමේ විභව අවශ්‍යතාවය සැලකිල්ලට ගෙන, පරිගණක ආකෘති නිර්මාණය සහ යන්ත්‍ර ඉගෙනීම භාවිතයෙන් ජෛව මාර්කර් ගවේෂණය කිරීමට මිනිසුන් පටන් ගෙන තිබේ. වර්තමානයේ, මෙම ක්ෂේත්‍රයේ සමහර පෙරළිකාර පර්යේෂණ ජයග්‍රහණ මතු වී ඇති අතර, යන්ත්‍ර ඉගෙනීම මගින් සහාය වන පුද්ගලාරෝපිත පිළිකා විද්‍යාවේ අනාගතය පෙන්නුම් කරයි.

පටක පාදක ජෛව සලකුණු මගින් මුහුණ දෙන අභියෝග

විශ්ලේෂණාත්මක ක්‍රමවල සීමාවන්. සමහර අර්ථවත් ජෛව සලකුණු ඇතැම් පිළිකා වර්ගවල හොඳින් ක්‍රියා කරයි, නමුත් අනෙකුත් පිළිකා වර්ගවල අවශ්‍යයෙන්ම නොවේ. පිළිකා විශේෂිත ජාන ලක්ෂණ TMB සහ අනෙකුත් ඒවාට වඩා ශක්තිමත් පුරෝකථන හැකියාවක් තිබුණද, සියලුම පිළිකා රෝග විනිශ්චය සඳහා ඒවා භාවිතා කළ නොහැක. NSCLC රෝගීන් ඉලක්ක කරගත් අධ්‍යයනයක දී, ජාන විකෘති ලක්ෂණ ඉහළ TMB (≥ 10) ට වඩා ICI කාර්යක්ෂමතාව පිළිබඳ පුරෝකථනය කරන බව සොයා ගන්නා ලදී, නමුත් රෝගීන්ගෙන් අඩකට වඩා ජාන විකෘති ලක්ෂණ හඳුනා ගැනීමට නොහැකි විය.

පිළිකා විෂමජාතීයතාව. පටක පාදක ජෛව මාර්කර් ක්‍රමය තනි පිළිකා ස්ථානයක සාම්පල පමණක් ගන්නා අතර, එයින් අදහස් කරන්නේ නිශ්චිත පිළිකා කොටස් ඇගයීම රෝගියාගේ සියලුම පිළිකාවල සමස්ත ප්‍රකාශනය නිවැරදිව පිළිබිඹු නොකරන බවයි. උදාහරණයක් ලෙස, අධ්‍යයනයන් මගින් පිළිකා අතර සහ ඇතුළත PD-L1 ප්‍රකාශනයේ විෂමජාතීයතාව සොයාගෙන ඇති අතර, අනෙකුත් පටක සලකුණු සමඟද සමාන ගැටළු පවතී.

ජීව විද්‍යාත්මක පද්ධතිවල සංකීර්ණත්වය නිසා, කලින් භාවිතා කළ බොහෝ පටක ජෛව සලකුණු අධික ලෙස සරල කර තිබිය හැකිය. ඊට අමතරව, පිළිකා ක්ෂුද්‍ර පරිසරයේ (TME) සෛල සාමාන්‍යයෙන් ජංගම වේ, එබැවින් අවකාශීය විශ්ලේෂණයේ දැක්වෙන අන්තර්ක්‍රියා පිළිකා සෛල සහ ප්‍රතිශක්තිකරණ සෛල අතර සැබෑ අන්තර්ක්‍රියා නියෝජනය නොකළ හැකිය. ජෛව සලකුණුකරුවන්ට නිශ්චිත කාල ලක්ෂ්‍යයක දී සම්පූර්ණ පිළිකා පරිසරයම පරමාදර්ශීව නිරූපණය කළ හැකි වුවද, මෙම ඉලක්ක තවමත් ප්‍රේරණය වී කාලයත් සමඟ ගතිකව වෙනස් විය හැකි අතර, එයින් පෙන්නුම් කරන්නේ කාල ලක්ෂ්‍යයක තනි ඡායාරූපයක් ගතික වෙනස්කම් හොඳින් නියෝජනය නොකළ හැකි බවයි.

රෝගියාගේ විෂමජාතීයතාවය. ICI ප්‍රතිරෝධයට අදාළ දන්නා ජානමය වෙනස්කම් අනාවරණය වුවද, දන්නා ප්‍රතිරෝධක ජෛව සලකුණු රැගෙන යන සමහර රෝගීන්ට තවමත් ප්‍රතිලාභ ලැබිය හැකිය, සමහර විට පිළිකාව තුළ සහ විවිධ පිළිකා ස්ථානවල අණුක සහ/හෝ ප්‍රතිශක්තිකරණ විෂමජාතීයතාවය නිසා විය හැකිය. උදාහරණයක් ලෙස, β 2-ක්ෂුද්‍ර ග්ලෝබියුලින් (B2M) ඌනතාවය නව හෝ අත්පත් කරගත් ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය පෙන්නුම් කළ හැකි නමුත්, පුද්ගලයන් අතර සහ පිළිකා තුළ B2M ඌනතාවයේ විෂමජාතීයතාවය මෙන්ම මෙම රෝගීන් තුළ ප්‍රතිශක්තිකරණ හඳුනාගැනීමේ ප්‍රතිස්ථාපන යාන්ත්‍රණවල අන්තර්ක්‍රියා හේතුවෙන්, B2M ඌනතාවය තනි ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය ප්‍රබල ලෙස පුරෝකථනය නොකළ හැකිය. එබැවින්, B2M ඌනතාවය පැවතුනද, රෝගීන්ට තවමත් ICI චිකිත්සාවෙන් ප්‍රතිලාභ ලැබිය හැකිය.

සංවිධානාත්මක කල්පවත්නා ජෛව සලකුණු
ජෛව සලකුණු වල ප්‍රකාශනය කාලයත් සමඟ සහ ප්‍රතිකාරයේ බලපෑමත් සමඟ වෙනස් විය හැකිය. පිළිකා සහ ප්‍රතිශක්ති ජීව විද්‍යාව පිළිබඳ ස්ථිතික සහ තනි තක්සේරු කිරීම් මෙම වෙනස්කම් නොසලකා හැරිය හැකි අතර, පිළිකා TME සහ ධාරක ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිචාර මට්ටම්වල වෙනස්කම් ද නොසලකා හැරිය හැකිය. ප්‍රතිකාර කිරීමට පෙර සහ අතරතුර සාම්පල ලබා ගැනීමෙන් ICI ප්‍රතිකාරයට අදාළ වෙනස්කම් වඩාත් නිවැරදිව හඳුනාගත හැකි බව බහු අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දී ඇත. මෙය ගතික ජෛව සලකුණු තක්සේරුවේ වැදගත්කම ඉස්මතු කරයි.

රුධිරය මත පදනම් වූ ජෛව සලකුණු
රුධිර විශ්ලේෂණයේ වාසිය පවතින්නේ, නිශ්චිත ස්ථාන කියවීම් වෙනුවට සාමාන්‍ය කියවීම් පිළිබිඹු කරමින්, සියලුම තනි පිළිකා තුවාල ජීව විද්‍යාත්මකව ඇගයීමට ඇති හැකියාව තුළ වන අතර, එය ප්‍රතිකාරයට අදාළ ගතික වෙනස්කම් ඇගයීම සඳහා විශේෂයෙන් සුදුසු වේ. අවම අවශේෂ රෝග (MRD) තක්සේරු කිරීම සඳහා සංසරණ පිළිකා DNA (ctDNA) හෝ සංසරණ පිළිකා සෛල (CTC) භාවිතා කිරීමෙන් ප්‍රතිකාර තීරණ මඟ පෙන්විය හැකි බව බොහෝ පර්යේෂණ ප්‍රතිඵල පෙන්වා දී ඇත, නමුත් ICI වැනි ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිකාරවලින් රෝගීන්ට ප්‍රතිලාභ ලැබිය හැකිද යන්න පුරෝකථනය කිරීම සඳහා මෙම පරීක්ෂණවලට සීමිත තොරතුරු ඇත. එබැවින්, ප්‍රතිශක්තිකරණ සක්‍රීය කිරීම හෝ සත්කාරක ප්‍රතිශක්තිකරණ ධාරිතාව මැනීම සඳහා ctDNA පරීක්ෂණය වෙනත් ක්‍රම සමඟ ඒකාබද්ධ කළ යුතුය. මේ සම්බන්ධයෙන්, පර්යන්ත රුධිර ඒක න්‍යෂ්ටික සෛල (PBMCs) වල ප්‍රතිශක්තිකරණ ෆීනෝටයිපින් සහ බාහිර සෛලීය වෙසිලිකා සහ ප්ලාස්මා වල ප්‍රෝටියෝමික් විශ්ලේෂණයේ ප්‍රගතියක් ලබා ඇත. උදාහරණයක් ලෙස, පර්යන්ත ප්‍රතිශක්තිකරණ සෛල උප වර්ග (CD8+T සෛල වැනි), ප්‍රතිශක්තිකරණ පිරික්සුම් ස්ථාන අණුවල ඉහළ ප්‍රකාශනය (පර්යන්ත CD8+T සෛලවල PD1 වැනි), සහ ප්ලාස්මාවේ විවිධ ප්‍රෝටීනවල ඉහළ මට්ටම් (CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, සහ VEGFA වැනි) යන සියල්ලම ctDNA ගතික සම ජෛව සලකුණු සඳහා ඵලදායී අතිරේක ලෙස සේවය කළ හැකිය. මෙම නව ක්‍රමවල වාසිය නම්, ඒවාට පිළිකාව තුළ සිදුවන වෙනස්කම් ඇගයීමට (ctDNA මගින් අනාවරණය කරගත් වෙනස්කම් වලට සමාන) හැකි අතර රෝගියාගේ ප්‍රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ වෙනස්කම් ද හෙළි කළ හැකිය.

විකිරණ විද්‍යාව
රූප දත්තවල පුරෝකථන සාධක මගින් පටක ජෛව මාර්කර් සාම්පල ලබා ගැනීමේ සහ ජෛව පරීක්ෂණවල සීමාවන් ඵලදායි ලෙස ජය ගත හැකි අතර, ඕනෑම අවස්ථාවක සම්පූර්ණ පිළිකාව සහ අනෙකුත් මෙටාස්ටැටික් ස්ථාන නිරීක්ෂණය කළ හැකිය. එමනිසා, ඒවා අනාගතයේදී ආක්‍රමණශීලී නොවන ගතික ජෛව සලකුණු වල වැදගත් කොටසක් බවට පත්විය හැකිය. ඩෙල්ටා විකිරණ විද්‍යාවට ICI ප්‍රතිකාරයට පෙර සහ පසු, ප්‍රතිකාර අතරතුර සහ පසුව පසු විපරම් වැනි විවිධ කාල ලක්ෂ්‍යයන්හි බහු පිළිකා ලක්ෂණ (පිළිකා ප්‍රමාණය වැනි) වෙනස්කම් ප්‍රමාණාත්මකව ගණනය කළ හැකිය. ඩෙල්ටා විකිරණ විද්‍යාවට මුල් ප්‍රතිකාර සඳහා ආරම්භක හෝ ප්‍රතිචාරයක් නොමැති බව පුරෝකථනය කිරීමට පමණක් නොව, තත්‍ය කාලීනව ICI වෙත අත්පත් කරගත් ප්‍රතිරෝධය හඳුනා ගැනීමට සහ සම්පූර්ණ සමනය කිරීමෙන් පසු ඕනෑම පුනරාවර්තනයක් නිරීක්ෂණය කිරීමටද හැකිය. යන්ත්‍ර ඉගෙනුම් තාක්ෂණය හරහා සංවර්ධනය කරන ලද රූපකරණ ආකෘතිය ප්‍රතිකාර ප්‍රතිචාරය සහ විය හැකි අහිතකර සිදුවීම් පුරෝකථනය කිරීමේදී සාම්ප්‍රදායික RECIST ප්‍රමිතියට වඩා හොඳය. වර්තමාන පර්යේෂණවලින් පෙනී යන්නේ මෙම විකිරණ ආකෘතිවලට ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සක ප්‍රතිචාරය පුරෝකථනය කිරීමේදී වක්‍රය (AUC) යටතේ 0.8 සිට 0.92 දක්වා ප්‍රදේශයක් ඇති බවයි.

විකිරණ විද්‍යාවේ තවත් වාසියක් වන්නේ ව්‍යාජ ප්‍රගතිය නිවැරදිව හඳුනා ගැනීමේ හැකියාවයි. යන්ත්‍ර ඉගෙනීම හරහා ගොඩනගා ඇති විකිරණ විද්‍යාවේ ආකෘතියට, 0.79 ක AUC අගයක් සහිතව, හැඩය, තීව්‍රතාවය සහ වයනය වැනි සාධක ඇතුළුව, එක් එක් පිළිකාව සඳහා CT හෝ PET දත්ත නැවත මැනීමෙන් සත්‍ය සහ අසත්‍ය ප්‍රගතිය අතර ඵලදායී ලෙස වෙන්කර හඳුනාගත හැකිය. රෝගයේ ප්‍රගතිය පිළිබඳ වැරදි විනිශ්චයක් හේතුවෙන් ප්‍රතිකාර අකාලයේ අවසන් වීම වළක්වා ගැනීම සඳහා මෙම විකිරණ විද්‍යාවේ ආකෘති අනාගතයේදී භාවිතා කළ හැකිය.

බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව
බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ ජෛව සලකුණු මගින් ICI හි චිකිත්සක ප්‍රතිචාරය පුරෝකථනය කරනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ. බොහෝ අධ්‍යයනවලින් පෙන්වා දී ඇත්තේ නිශ්චිත බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයක් ICI ප්‍රතිකාරයට විවිධ වර්ගයේ පිළිකා වල ප්‍රතිචාරයට සමීපව සම්බන්ධ වන බවයි. නිදසුනක් වශයෙන්, මෙලනෝමා සහ අක්මා පිළිකා ඇති රෝගීන් තුළ, රුමිනොකොක්සි බැක්ටීරියා බහුල වීම PD-1 ප්‍රතිශක්තිකරණ ප්‍රතිකාර ප්‍රතිචාරය සමඟ සම්බන්ධ වේ. අක්කර්මන්සියා මුසිනිෆිලා පොහොසත් කිරීම අක්මා පිළිකා, පෙනහළු පිළිකා හෝ වකුගඩු සෛල පිළිකා ඇති රෝගීන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර ඔවුන් ICI ප්‍රතිකාරයට හොඳින් ප්‍රතිචාර දක්වයි.

ඊට අමතරව, නව යන්ත්‍ර ඉගෙනුම් ආකෘතිය පිළිකා වර්ග වලින් ස්වාධීන විය හැකි අතර නිශ්චිත බඩවැල් බැක්ටීරියා පරම්පරාව ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සාවේ චිකිත්සක ප්‍රතිචාරය සමඟ සම්බන්ධ කළ හැකිය. පිළිකා සෛලවල ප්‍රතිශක්තිකරණ ගැලවීම වැළැක්වීම හෝ ප්‍රවර්ධනය කරන්නේ කෙසේද යන්න තවදුරටත් ගවේෂණය කරමින්, සත්කාරක ප්‍රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය නියාමනය කිරීමේදී තනි බැක්ටීරියා කණ්ඩායම් ඉටු කරන නිශ්චිත කාර්යභාරය වෙනත් අධ්‍යයනයන් මගින් හෙළිදරව් කර ඇත.

නව සහකාර චිකිත්සාව
පිළිකා ජීව විද්‍යාවේ ගතික ඇගයීම මගින් පසුකාලීන සායනික ප්‍රතිකාර උපාය මාර්ග මඟ පෙන්විය හැකිය. නව සහකාර චිකිත්සක අත්හදා බැලීම මඟින් ශල්‍ය නිදර්ශකවල ව්‍යාධිජනක සමනය හරහා චිකිත්සක බලපෑම ඇගයීමට ලක් කළ හැකිය. මෙලනෝමා ප්‍රතිකාරයේදී, ප්‍රාථමික ව්‍යාධිජනක ප්‍රතිචාරය (MPR) පුනරාවර්තන රහිත පැවැත්මේ අනුපාතය සමඟ සම්බන්ධ වේ. PRADO අත්හදා බැලීමේදී, පර්යේෂකයන් රෝගියාගේ විශේෂිත ව්‍යාධිජනක සමනය කිරීමේ දත්ත මත පදනම්ව, ශල්‍යකර්ම සහ/හෝ සහායක චිකිත්සාව වැනි ඊළඟ සායනික මැදිහත්වීමේ පියවර තීරණය කරයි.

විවිධ වර්ගයේ පිළිකා අතර, නව සහායක චිකිත්සක විකල්ප කිහිපයකට තවමත් හිසට හිස සංසන්දනයක් නොමැත. එබැවින්, ප්‍රතිශක්තිකරණ චිකිත්සක මොනොතෙරපි හෝ සංයෝජන චිකිත්සාව අතර තේරීම බොහෝ විට සහභාගී වන වෛද්‍යවරයා සහ රෝගියා විසින් ඒකාබද්ධව තීරණය කරනු ලැබේ. වර්තමානයේ, පර්යේෂකයන් නව සහායක චිකිත්සාවෙන් පසු මෙලනෝමා හි ව්යාධිජනක සමනය පුරෝකථනය කිරීම සඳහා ජෛව සලකුණුකාරකයක් ලෙස ජාන 10 ක් අඩංගු ඉන්ටර්ෆෙරෝන් ගැමා (IFN ගැමා) විශේෂාංගයක් සංවර්ධනය කර ඇත. නව සහායක චිකිත්සාවට ශක්තිමත් හෝ දුර්වල ප්‍රතිචාර ඇති රෝගීන් තෝරා ගැනීම සඳහා ඔවුන් මෙම විශේෂාංග ඇල්ගොරිතමයකට තවදුරටත් ඒකාබද්ධ කළහ. DONIMI නම් පසු විපරම් අධ්‍යයනයක දී, පර්යේෂකයන් මෙම ලකුණු භාවිතා කළේ ප්‍රතිකාර ප්‍රතිචාරය පුරෝකථනය කිරීමට පමණක් නොව, නව සහායක ICI ප්‍රතිකාරයට ප්‍රතිචාර වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා හිස්ටෝන් ඩීඇසිටිලේස් නිෂේධක (HDACi) එකතු කිරීම අවශ්‍ය වන අදියර III මෙලනෝමා රෝගීන් තීරණය කිරීමට ද ය.

රෝගීන්ගෙන් ලබාගත් පිළිකා ආකෘතිය
රෝගියාගේ නිශ්චිත ප්‍රතිචාර පුරෝකථනය කිරීමේ හැකියාව in vitro පිළිකා ආකෘතිවලට ඇත. රක්තපාත මාරාන්තික පිළිකාවල ඖෂධ ප්‍රතිචාර වර්ණාවලි විශ්ලේෂණය සඳහා භාවිතා කරන in vitro වේදිකාව මෙන් නොව, ඝන පිළිකා ඒවායේ අද්විතීය පිළිකා ක්ෂුද්‍ර ව්‍යුහය සහ පිළිකා ප්‍රතිශක්තිකරණ අන්තර්ක්‍රියා හේතුවෙන් විශාල අභියෝගවලට මුහුණ දෙයි. සරල පිළිකා සෛල සංස්කෘතියට මෙම සංකීර්ණ ලක්ෂණ පහසුවෙන් ප්‍රතිනිර්මාණය කළ නොහැක. මෙම අවස්ථාවේ දී, රෝගීන්ගෙන් ආරම්භ වන පිළිකා වැනි අවයව හෝ ඉන්ද්‍රිය චිප්ස් මෙම ව්‍යුහාත්මක සීමාවන් සඳහා වන්දි ලබා දිය හැකිය, මන්ද ඒවාට මුල් පිළිකා සෛල ව්‍යුහය ආරක්ෂා කර ගත හැකි අතර රෝගියාට නිශ්චිත ආකාරයකින් ICI ප්‍රතිචාර ඇගයීමට ලිම්ෆොයිඩ් සහ මයිලෝයිඩ් ප්‍රතිශක්තිකරණ සෛල සමඟ අන්තර්ක්‍රියා අනුකරණය කළ හැකි අතර එමඟින් වඩාත් යථාර්ථවාදී ත්‍රිමාණ පරිසරයක ජීව විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ වඩාත් නිවැරදිව ප්‍රතිනිෂ්පාදනය කරයි.

චීනයේ සහ ඇමරිකා එක්සත් ජනපදයේ සිදු කරන ලද බොහෝ ඉදිරිගාමී අධ්‍යයනයන් මගින් මෙම නව අධි-විශ්වාසනීය ත්‍රිමාණ in vitro පිළිකා ආකෘතිය අනුගමනය කර ඇත. ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ මෙම ආකෘතිවලට පෙනහළු පිළිකා, මහා අන්ත්‍ර පිළිකා, පියයුරු පිළිකා, මෙලනෝමා සහ අනෙකුත් පිළිකා ICI වලට දක්වන ප්‍රතිචාරය ඵලදායී ලෙස පුරෝකථනය කළ හැකි බවයි. මෙම ආකෘතිවල පුරෝකථන කාර්ය සාධනය තවදුරටත් සත්‍යාපනය කිරීම සහ ප්‍රමිතිකරණය කිරීම සඳහා මෙය අඩිතාලම දමයි.