පුවත්

මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාව යනු අඩු ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන (LDL) සහ ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් බහුල ලිපොප්‍රෝටීන වල ප්ලාස්මා මට්ටම් ඉහළ යාම මගින් සංලක්ෂිත වන අතර එමඟින් මෙම රෝගී ජනගහනය තුළ ධමනි සිහින් වීම වැනි හෘද වාහිනී රෝග ඇතිවීමේ අවදානම වැඩි වේ.
ANGPTL3 මගින් ලිපොප්‍රෝටීන් ලයිපේස් සහ එන්ඩොසෙපියස් වළක්වන අතර ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් බහුල ලිපොප්‍රෝටීන අක්මාව තුළට අවශෝෂණය වීම වළක්වයි. ANGPTL3 අක්‍රිය කළ ප්‍රභේදයේ වාහකයන්ට ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ, LDL කොලෙස්ටරෝල්, අධි-ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන් (HDL) කොලෙස්ටරෝල් සහ HDL නොවන කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම අඩු වූ අතර, ධමනි සිහින් වීම වැනි හෘද වාහිනී රෝග ඇතිවීමේ අවදානම අඩු විය. zodasiran යනු අක්මාව තුළ ANGPTL3 ප්‍රකාශනය ඉලක්ක කරගත් කුඩා බාධාකාරී RNA (RNAi) ඖෂධයකි.

මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාව යනු අඩු ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන් කොලෙස්ටරෝල් (LDL-C) සහ ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් බහුල ලිපොප්‍රෝටීන ඉහළ මට්ටමක පැවතීමයි. ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් බහුල ලිපොප්‍රෝටීන (කයිලොමික්‍රෝන, ඉතා අඩු ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන (VLDL) සහ අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල් ඇතුළුව) ධමනි සිහින් වීමේ රෝග වර්ධනය සඳහා වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි. මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාව සඳහා ඵලදායී ප්‍රතිකාරයක් නොමැත.
බේට්ස් ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් (TG) මට්ටම් අඩු කරන බව දන්නා නමුත් අඩු කිරීම සීමිතය. ඒ සමඟම, බේට්ස් (අයිකොසැපෙන්ටෙනොයික් ඇසිටික් අම්ලය වැනි) ඇතුළු TG අඩු කරන ඖෂධ, අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම් ඉහළ යාම නිසා ඇතිවන ධමනි සිහින් වීමේ රෝග අවදානමට සැලකිය යුතු බලපෑමක් ඇති නොකරයි. මීට අමතරව, දැනටමත් ස්ටැටින් ලබා ගන්නා රෝගීන් පිළිබඳ පෙර අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ ඒකාබද්ධ TG-අඩු කිරීමේ ඖෂධ හෘද වාහිනී සිදුවීම් අවදානම අඩු නොකරන බවයි. මෙම සාධක මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම ඉතා අපහසු කරයි.
ANGPTL3 (ඇන්ජියොපොයිටින් වැනි ප්‍රෝටීන් 3) ලිපිඩ සහ ලිපොප්‍රෝටීන් පරිවෘත්තීය ක්‍රියාවලිය නියාමනය කරයි, TG සහ අධි-ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන් කොලෙස්ටරෝල් (HDL-C) ඇතුළුව, ලිපොප්‍රෝටීන් ලයිපේස්, එන්ඩොසෙපියස් සහ අඩු-ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන් (LDL) ප්‍රතිග්‍රාහක-රඳා පවතින හෙපටික ලිපොප්‍රෝටීන් අවශෝෂණය ප්‍රතිලෝමව නිෂේධනය කරයි. ANGPTL3 අක්‍රිය කිරීමේ ප්‍රභේදය ලිපොප්‍රෝටීන් ලයිපේස් සහ එන්ඩොසෙපියස් ක්‍රියාකාරිත්වය වැඩි කිරීමට හේතු වන බව සොයාගෙන ඇති අතර, එය බොහෝ අවස්ථාවන්හිදී අඩු ප්ලාස්මා ලිපොප්‍රෝටීන් මට්ටම් වලට හේතු වේ, මේවාට ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් බහුල ලිපොප්‍රෝටීන (එනම් චයිලොමික්‍රොන්, අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල්, VLDL, මධ්‍යම ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන් [IDL]), LDL, අධි-ඝනත්ව ලිපොප්‍රෝටීන් (HDL), ලිපොප්‍රෝටීන් (a) සහ ඒවායේ කොලෙස්ටරෝල් සංරචක ඇතුළත් වේ. මෙම ප්‍රභේදය රැගෙන යන විෂමජාතීය පුද්ගලයින්ට ධමනි සිහින් වීමේ රෝගයේ අවදානම ආසන්න වශයෙන් 40% කින් අඩු වන අතර අහිතකර සායනික ෆීනෝටයිප් එකක් සොයාගෙන නොමැත. ANGPTL3 අක්මාව තුළ ප්‍රකාශ වන අතර, එහි mRNA ඉලක්ක කරගත් ජාන නිහඬ කිරීමේ ප්‍රතිකාර, කුඩා බාධා කරන RNA (siRNA) ඖෂධ ලෙස හඳුන්වනු ලබන අතර, එය හයිපර්ලිපිඩිමියාව සඳහා පොරොන්දු වූ දෙමුහුන් ප්‍රතිකාරයකි.
2024 සැප්තැම්බර් 12 වන දින, නිව් එංගලන්ත වෛද්‍ය සඟරාව (NEJM) විසින් ARCHES 2 අධ්‍යයනයක් ප්‍රකාශයට පත් කරන ලද අතර, එය siRNA ඖෂධය වන zodasiran මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියා රෝගීන්ගේ TG මට්ටම් සැලකිය යුතු ලෙස අඩු කළ බව තහවුරු කරයි [1]. ARCHES-2 යනු ද්විත්ව-අන්ධ, ප්ලේසෙබෝ-පාලිත, මාත්‍රා-පරාස ගවේෂණ අදියර 2b අත්හදා බැලීමකි. මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියා (නිරාහාර TG මට්ටම් 150-499 mg/dL, LDL-C මට්ටම් ³70 mg/dL හෝ HDL-C නොවන මට්ටම් ³100 mg/dL) ඇති රෝගීන් 204 දෙනෙකු බඳවා ගන්නා ලදී. ඔවුන් zodasiran 50 mg කාණ්ඩය, 100 mg කාණ්ඩය, 200 mg කාණ්ඩය සහ ප්ලේසෙබෝ පාලන කාණ්ඩය ලෙස බෙදා ඇත. රෝගීන් 1 සහ 12 වන සතියේ චර්මාභ්යන්තර එන්නත් ලබා ගත් අතර, 36 වන සතිය දක්වා පසු විපරම් රෝග නිවාරණය ලබා ගන්නා ලදී.
මූලික අවසාන ලක්ෂ්‍යය වූයේ මූලික මට්ටමේ සිට 24 වන සතිය දක්වා TG හි ප්‍රතිශත වෙනසයි. අධ්‍යයනයෙන් හෙළි වූයේ 24 වන සතිය වන විට, zodasiran කාණ්ඩයේ TG මට්ටම් මාත්‍රාව මත යැපෙන ආකාරයෙන් සැලකිය යුතු ලෙස අඩු වී ඇති බවයි (ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩයේ ඒවාට සාපේක්ෂව සෑම මාත්‍රා කාණ්ඩයකම TG මට්ටම් පිළිවෙලින් 51, 57 සහ 63 ප්‍රතිශත ලකුණු වලින් අඩු විය) (සියලුම සැසඳීම් සඳහා P<0.001). ANGPTL3 ද පිළිවෙලින් 54 ප්‍රතිශත ලකුණු, 70 සහ 74 ප්‍රතිශත ලකුණු වලින් අඩු විය. HDL-c නොවන මට්ටම් 29 ප්‍රතිශත ලකුණු, 29 සහ 36 ප්‍රතිශත ලකුණු වලින් අඩු විය, ඇපොලිපොප්‍රෝටීන් B මට්ටම් 19 ප්‍රතිශත ලකුණු, 15 සහ 22 ප්‍රතිශත ලකුණු වලින් අඩු විය, සහ LDL-C මට්ටම් පිළිවෙලින් 16 ප්‍රතිශත ලකුණු, 14 සහ 20 ප්‍රතිශත ලකුණු වලින් අඩු වූ අතර, මෙම ප්‍රතිඵල 36 වන සතිය දක්වා පැවතුනි. 24 වන සතියේ, zodasiran
200 mg කාණ්ඩයේ රෝගීන්ගෙන් 88% ක් තුළ, නිරාහාර TG සාමාන්‍ය පරාසයට පහත වැටී තිබුණි.

1 සහ 12 දිනවල රතු ඊතල මඟින් සෝඩසිරන් හෝ ප්ලේසෙබෝ පරිපාලනය පෙන්නුම් කරයි.

24 වන සතියේදී නිරාහාර TG මට්ටම් සාමාන්‍ය මට්ටමට අඩු විය (150
mg/dL හෝ ඊට අඩු)
සෑම කුළුණක්ම එක් රෝගියෙකු නියෝජනය කරයි.

සියලුම මාත්‍රා කාණ්ඩවල සෝටසිරන් ආරක්ෂිත බව අධ්‍යයනයෙන් නිරීක්ෂණය වූ අතර, අහිතකර සිදුවීම් හේතුවෙන් අධ්‍යයනය නතර කළේ රෝගීන් දෙදෙනෙකු පමණක් (ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩයේ 1 ක් සහ 100 mg සෝටසිරන් කාණ්ඩයේ 1 ක්) පමණි. සෝටසිරන් කාණ්ඩයේ සියලුම බරපතල අහිතකර සිදුවීම් අධ්‍යයනය අවසන් වන විට සුවය ලැබූ අතර, ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩයේ එක් මරණයක් සිදුවිය. සැලකිලිමත් විය යුතු එකම අහිතකර සිදුවීම වූයේ ප්ලේසෙබෝ සමඟ සසඳන විට 200 mg සෝටසිරන් කාණ්ඩයේ HBA1c හි වැඩිවීමයි (මූලික සිට 24 වන සතිය දක්වා මධ්‍යන්‍ය වෙනස [±SD], පෙර පැවති දියවැඩියාව ඇති රෝගීන් තුළ -0.03±0.88% ට සාපේක්ෂව). දියවැඩියාව නොමැති රෝගීන් 0.12±0.19% සහ -0.03±0.19%) විය.
විශේෂයෙන්, අධ්‍යයනයේ සියලුම රෝගීන් (96%) පාහේ ස්ටැටින් සමඟ ප්‍රතිකාර ලබා ඇත (එයින් 37% ක් අධි මාත්‍රා ස්ටැටින් විය), 1% ක් ප්‍රොප්‍රෝටීන්-පරිවර්තන එන්සයිම සබ්ටයිලිසින් 9 නිෂේධකයක් (PCSK9i) සමඟ ප්‍රතිකාර කර ඇත, සහ 21% ක් ෆයිබ්‍රේට් සමඟ ප්‍රතිකාර ලබා ඇත. එබැවින්, වත්මන් සාම්ප්‍රදායික ප්‍රතිකාර ක්‍රමය මත පදනම්ව සෝඩසිරන් එකතු කිරීම තවමත් සැලකිය යුතු ලිපිඩ-අඩු කිරීමේ බලපෑම් අත්කර ගෙන ඇති අතර, එය අනාගතයේදී මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා නව ක්‍රමයක් සපයයි.
24 වන සතියේදී, අධ්‍යයනයේ දී උපරිම මාත්‍රාව වන zotasiran 200 mg, ප්ලේසෙබෝ හා සසඳන විට අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම 34.4 mg/dL කින් අඩු කළේය. වත්මන් ආකෘති මත පදනම්ව, මෙම අඩු කිරීම ප්‍රධාන හෘද අහිතකර සිදුවීම් සියයට 20 කින් අඩු කරනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ. රෝගීන්ගේ හෘද වාහිනී සිදුවීම් අවදානම අඩු කිරීම සඳහා සියලුම ලිපොප්‍රෝටීන් සංරචක සඳහා ඒක චිකිත්සාවක් ලෙස zodasiran භාවිතා කිරීමේ හැකියාව ඇත. එබැවින් ධමනි සිහින් වීමේ රෝග අවදානම අඩු කිරීමේදී මෙම ඖෂධයේ විභවය තීරණය කිරීම සඳහා වැඩිදුර පර්යේෂණ අවශ්‍ය වේ.
NEJM හි එකවර ප්‍රකාශයට පත් කරන ලද, අදියර 2b, ද්විත්ව-අන්ධ, අහඹු, ප්ලේසෙබෝ-පාලිත MUIR අධ්‍යයනය, මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා තවත් siRNA ඖෂධයක් වන ප්ලොසසිරන් භාවිතා කළේය [2]. ප්ලොසසිරන් නිර්මාණය කර ඇත්තේ අක්මාව තුළ TG පරිවෘත්තීය නියාමකයෙකු වන ඇපොලිපොප්‍රෝටීන් C3 (APOC3) කේතනය කරන ජානය වන APOC3 හි ප්‍රකාශනය අඩු කිරීමටයි, එමඟින් TG සහ අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම් අඩු කරයි. අධ්‍යයනයේ දී නිරීක්ෂණය කරන ලද TG සහ අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම් අඩු කිරීම ARCHES-2 අධ්‍යයනයේ දී සොයාගත් ඒවාට සමාන විය. එබැවින්, මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාව ඇති රෝගීන් තුළ, ට්‍රයිග්ලිසරයිඩ් බහුල ලිපොප්‍රෝටීන් සහ අවශේෂ කොලෙස්ටරෝල් මට්ටම අඩු කිරීමේදී ඖෂධ දෙක සමාන බලපෑම් ඇති කරන බව අනුමාන කෙරේ.
siRNA අධ්‍යයන දෙකෙහි ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ මෙය මිශ්‍ර හයිපර්ලිපිඩිමියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා නව විකල්ප ගෙන එන සහ රෝගීන්ගේ හෘද වාහිනී ප්‍රතිඵල වැඩිදියුණු කරන ඉතා පොරොන්දු වූ ඖෂධ කාණ්ඩයක් බවයි.