පුවත්

සාපේක්ෂව දුර්ලභ වුවද, ලයිසොසෝම ගබඩා කිරීමේ සමස්ත සිදුවීම සෑම සජීවී උපත් 5,000 කින් 1 ක් පමණ වේ. ඊට අමතරව, දන්නා ලයිසොසෝම ගබඩා ආබාධ 70 කට ආසන්න සංඛ්‍යාවකින් 70% ක් මධ්‍යම ස්නායු පද්ධතියට බලපායි. මෙම තනි-ජාන ආබාධ ලයිසොසෝම අක්‍රියතාවයට හේතු වන අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස පරිවෘත්තීය අස්ථාවරත්වය, රැපමයිසින් හි ක්ෂීරපායී ඉලක්ක ප්‍රෝටීනයේ අක්‍රමිකතාව (සාමාන්‍යයෙන් දැවිල්ල වළක්වන mTOR), දුර්වල ස්වයං භක්ෂකත්වය සහ ස්නායු සෛල මරණය ඇති වේ. එන්සයිම ප්‍රතිස්ථාපන චිකිත්සාව, උපස්ථර අඩු කිරීමේ චිකිත්සාව, අණුක චැපෙරෝන් චිකිත්සාව, ජාන චිකිත්සාව, ජාන සංස්කරණය සහ ස්නායු ආරක්ෂණ චිකිත්සාව ඇතුළුව ලයිසොසෝම ගබඩා රෝගයේ යටින් පවතින ව්‍යාධිජනක යාන්ත්‍රණයන් ඉලක්ක කරගත් ප්‍රතිකාර කිහිපයක් අනුමත කර හෝ සංවර්ධනය වෙමින් පවතී.

නීමන්-පික් රෝග වර්ගය C යනු NPC1 (95%) හෝ NPC2 (5%) හි ද්වි-ඇලෙලික් විකෘති නිසා ඇතිවන ලයිසොසෝමල් ගබඩා සෛලීය කොලෙස්ටරෝල් ප්‍රවාහන ආබාධයකි. නීමන්-පික් රෝගයේ C වර්ගයේ රෝග ලක්ෂණ අතර ළදරු වියේ වේගවත්, මාරාන්තික ස්නායු පරිහානිය ඇතුළත් වන අතර, ප්‍රමාද වූ බාලවයස්කාර, බාලවයස්කාර සහ වැඩිහිටි ආරම්භක ආකාර අතර ස්ප්ලේනොමගලි, සුප්‍රා න්‍යෂ්ටික බැල්ම අංශභාගය සහ මස්තිෂ්ක ඇටැක්සියාව, ඩයිසාර්ටිකුලේෂියාව සහ ප්‍රගතිශීලී ඩිමෙන්ශියාව ඇතුළත් වේ.

සඟරාවේ මෙම කලාපයේ, බ්‍රෙමෝවා-අර්ට්ල් සහ තවත් අය ද්විත්ව-අන්ධ, ප්ලේසෙබෝ-පාලිත, හරස්කඩ අත්හදා බැලීමක ප්‍රතිඵල වාර්තා කරති. මෙම අත්හදා බැලීමේදී නීමන්-පික් රෝග වර්ගය C ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා විභව ස්නායු ආරක්ෂණ කාරකයක් වන ඇමයිනෝ අම්ල ප්‍රතිසමයක් වන N-acetyl-L-leucine (NALL) භාවිතා කරන ලදී. ඔවුන් රෝග ලක්ෂණ සහිත නව යොවුන් වියේ සහ වැඩිහිටි රෝගීන් 60 දෙනෙකු බඳවා ගත් අතර ප්‍රතිඵල ඇටැක්සියා තක්සේරුකරණ සහ ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණයේ මුළු ලකුණු (ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍යය) හි සැලකිය යුතු දියුණුවක් පෙන්නුම් කළේය.

NALL සහ n-acetyl-D-leucine වල රේස්මික් වර්ගයක් වන N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) හි සායනික අත්හදා බැලීම් බොහෝ දුරට අත්දැකීම් මත පදනම් වූ බව පෙනේ: ක්‍රියාකාරීත්වයේ යාන්ත්‍රණය පැහැදිලිව පැහැදිලි කර නොමැත. 1950 ගණන්වල සිට උග්‍ර කරකැවිල්ලට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා N-acetyl-dl-leucine අනුමත කර ඇත; සත්ව ආකෘතිවලින් පෙනී යන්නේ මෙම ඖෂධය මධ්‍ය වෙස්ටිබුලර් නියුරෝනවල අධි ධ්‍රැවීකරණය සහ විධ්‍රැවීකරණය නැවත සමතුලිත කිරීමෙන් ක්‍රියා කරන බවයි. පසුව, Strupp et al. විසින් කෙටි කාලීන අධ්‍යයනයක ප්‍රතිඵල වාර්තා කරන ලද අතර එහිදී විවිධ හේතු විද්‍යාවන්හි පිරිහෙන මස්තිෂ්ක ඇටැක්සියා රෝගීන් 13 දෙනෙකුගේ රෝග ලක්ෂණ වැඩිදියුණු වීම නිරීක්ෂණය කරන ලදී, එම සොයාගැනීම් ඖෂධය නැවත බැලීමේ උනන්දුව නැවත ඇති කළේය.

n-acetyl-DL-ලියුසීන් ස්නායු ක්‍රියාකාරිත්වය වැඩි දියුණු කරන යාන්ත්‍රණය තවමත් පැහැදිලි නැත, නමුත් මීයන් ආකෘති දෙකක සොයාගැනීම්, එකක් Niemann-Pick රෝග වර්ගය C සහ අනෙක තවත් ස්නායු පරිහානීය ලයිසොසෝමල් රෝගයක් වන GM2 ගැන්ග්ලියෝසයිඩ් ගබඩා ආබාධය Variant O (Sandhoff රෝගය), NALL වෙත යොමු වීමට අවධානය යොමු කර ඇත. විශේෂයෙන්, n-acetyl-DL-ලියුසීන් හෝ NALL (L-enantiomers) සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලද Npc1-/- මීයන්ගේ පැවැත්ම වැඩිදියුණු වූ අතර, n-acetyl-D-ලියුසීන් (D-enantiomers) සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලද මීයන්ගේ පැවැත්ම වැඩිදියුණු නොවූ අතර, එයින් ඇඟවෙන්නේ NALL ඖෂධයේ ක්‍රියාකාරී ආකාරය බවයි. GM2 ගැන්ග්ලියෝසයිඩ් ගබඩා ආබාධ ප්‍රභේදය O (Hexb-/-) පිළිබඳ සමාන අධ්‍යයනයක දී, n-acetyl-DL-ලියුසීන් මීයන් තුළ මධ්‍යස්ථ නමුත් සැලකිය යුතු ආයු කාලයක් දීර්ඝ කිරීමට හේතු විය.

n-acetyl-DL-leucine හි ක්‍රියාකාරීත්වයේ යාන්ත්‍රණය ගවේෂණය කිරීම සඳහා, පර්යේෂකයන් විකෘති සතුන්ගේ මස්තිෂ්ක පටකවල පරිවෘත්තීය මැනීම මගින් ලියුසීන්හි පරිවෘත්තීය මාර්ගය විමර්ශනය කළහ. GM2 ගැන්ග්ලියෝසයිඩ් ගබඩා ආබාධයේ ප්‍රභේද O ආකෘතියක, n-acetyl-DL-leucine ග්ලූකෝස් සහ ග්ලූටමේට් පරිවෘත්තීය සාමාන්‍යකරණය කරයි, ස්වයංක්‍රීයකරණය වැඩි කරයි, සහ සුපර්ඔක්සයිඩ් ඩිස්මියුටේස් මට්ටම් වැඩි කරයි (ක්‍රියාකාරී ඔක්සිජන් ස්කැව්ගර්). නීමන්-පික් රෝගයේ C ආකෘතියේ, ග්ලූකෝස් සහ ප්‍රතිඔක්සිකාරක පරිවෘත්තීය වෙනස්වීම් සහ මයිටොකොන්ඩ්‍රියල් ශක්ති පරිවෘත්තීය ක්‍රියාවලියේ වැඩිදියුණු කිරීම් නිරීක්ෂණය විය. L-leucine ප්‍රබල mTOR සක්‍රියකාරකයක් වුවද, මීයන් දෙදෙනාගේම ආකෘතියේ n-acetyl-DL-leucine හෝ එහි එනැන්ටියෝමර් සමඟ ප්‍රතිකාර කිරීමෙන් පසු mTOR හි මට්ටමේ හෝ පොස්පරීකරණයේ කිසිදු වෙනසක් සිදු නොවීය.

බාහික ආක්‍රමණයෙන් ඇතිවන මොළයේ තුවාල පිළිබඳ මීයන්ගේ ආකෘතියක NALL හි ස්නායු ආරක්ෂණ බලපෑම නිරීක්ෂණය කර ඇත. මෙම බලපෑම් අතර ස්නායු ගිනි අවුලුවන සලකුණු අඩු කිරීම, බාහික සෛල මරණය අඩු කිරීම සහ ස්වයංක්‍රීය ප්‍රවාහය වැඩි දියුණු කිරීම ඇතුළත් වේ. NALL ප්‍රතිකාරයෙන් පසු, තුවාල වූ මීයන්ගේ මෝටර් සහ සංජානන ක්‍රියාකාරකම් යථා තත්ත්වයට පත් කරන ලද අතර තුවාලයේ ප්‍රමාණය අඩු කරන ලදී.

මධ්‍යම ස්නායු පද්ධතියේ ගිනි අවුලුවන ප්‍රතිචාරය බොහෝ ස්නායු පරිහානීය ලයිසොසෝමල් ගබඩා ආබාධවල ලක්ෂණයයි. NALL ප්‍රතිකාර මගින් ස්නායු ප්‍රදාහය අඩු කළ හැකි නම්, බොහෝ ස්නායු පරිහානීය ලයිසොසෝමල් ගබඩා ආබාධවල සායනික රෝග ලක්ෂණ, සියල්ලම නොවේ නම්, වැඩිදියුණු කළ හැකිය. මෙම අධ්‍යයනයෙන් පෙන්නුම් කරන පරිදි, NALL ලයිසොසෝමල් ගබඩා රෝග සඳහා අනෙකුත් ප්‍රතිකාර සමඟ සහයෝගීතාවයක් ඇති බව ද අපේක්ෂා කෙරේ.

බොහෝ ලයිසොසෝම ගබඩා ආබාධ මස්තිෂ්ක ඇටෑක්සියා සමඟ ද සම්බන්ධ වේ. GM2 ගැන්ග්ලියෝසයිඩ් ගබඩා ආබාධ (ටේ-සැක්ස් රෝගය සහ සැන්ඩ්හොෆ් රෝගය) ඇති ළමුන් සහ වැඩිහිටියන් සම්බන්ධ ජාත්‍යන්තර අධ්‍යයනයකට අනුව, NALL ප්‍රතිකාරයෙන් පසු ඇටෑක්සියා අඩු වූ අතර සියුම් මෝටර් සම්බන්ධීකරණය වැඩි දියුණු විය. කෙසේ වෙතත්, විශාල, බහු මධ්‍ය, ද්විත්ව-අන්ධ, අහඹු, ප්ලේසෙබෝ-පාලිත අත්හදා බැලීමකින් පෙන්නුම් කළේ මිශ්‍ර (උරුම වූ, උරුම නොවන සහ පැහැදිලි කළ නොහැකි) මස්තිෂ්ක ඇටෑක්සියා රෝගීන් තුළ n-ඇසිටිල්-DL-ලියුසීන් සායනිකව ඵලදායී නොවන බවයි. මෙම සොයාගැනීමෙන් පෙනී යන්නේ පාරම්පරික මස්තිෂ්ක ඇටෑක්සියා රෝගීන් සම්බන්ධ අත්හදා බැලීම් වලදී පමණක් කාර්යක්ෂමතාව නිරීක්ෂණය කළ හැකි බවත්, ඒ ආශ්‍රිත ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණයන් විශ්ලේෂණය කර ඇති බවත්ය. ඊට අමතරව, NALL කම්පන සහගත මොළයේ තුවාල ඇති කළ හැකි ස්නායු දැවිල්ල අඩු කරන බැවින්, කම්පන සහගත මොළයේ තුවාල සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා NALL හි අත්හදා බැලීම් සලකා බැලිය හැකිය.