පුවත්

කැචෙක්සියා යනු බර අඩු වීම, මාංශ පේශි සහ මේද පටක ක්ෂය වීම සහ පද්ධතිමය දැවිල්ල මගින් සංලක්ෂිත පද්ධතිමය රෝගයකි. කැචෙක්සියා යනු පිළිකා රෝගීන්ගේ මරණයට ප්‍රධාන සංකූලතා සහ හේතු වලින් එකකි. පිළිකා රෝගීන් තුළ කැචෙක්සියා ඇතිවීමේ ප්‍රවණතාව 25% සිට 70% දක්වා ළඟා විය හැකි බවට ඇස්තමේන්තු කර ඇති අතර, ලොව පුරා මිලියන 9 ක් පමණ ජනතාව සෑම වසරකම කැචෙක්සියා රෝගයෙන් පෙළෙන අතර, ඔවුන්ගෙන් 80% ක් රෝග විනිශ්චය කිරීමෙන් වසරක් ඇතුළත මිය යනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ. ඊට අමතරව, කැචෙක්සියා රෝගියාගේ ජීවන තත්ත්වයට (QOL) සැලකිය යුතු ලෙස බලපාන අතර ප්‍රතිකාර ආශ්‍රිත විෂ වීම උග්‍ර කරයි.

පිළිකා රෝගීන්ගේ ජීවන තත්ත්වය සහ පුරෝකථනය වැඩිදියුණු කිරීම සඳහා කැචෙක්සියා රෝගයට ඵලදායී මැදිහත්වීමක් ඉතා වැදගත් වේ. කෙසේ වෙතත්, කැචෙක්සියා රෝගයේ ව්‍යාධි භෞතික විද්‍යාත්මක යාන්ත්‍රණයන් අධ්‍යයනයේ යම් ප්‍රගතියක් තිබියදීත්, හැකි යාන්ත්‍රණයන් මත පදනම්ව සංවර්ධනය කරන ලද බොහෝ ඖෂධ අර්ධ වශයෙන් ඵලදායී හෝ අකාර්යක්ෂම වේ. එක්සත් ජනපද ආහාර හා ඖෂධ පරිපාලනය (FDA) විසින් අනුමත කරන ලද ඵලදායී ප්‍රතිකාරයක් දැනට නොමැත.

කැචෙක්සියා (නාස්ති කිරීමේ සින්ඩ්‍රෝමය) බොහෝ වර්ගවල පිළිකා ඇති රෝගීන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර, බොහෝ විට බර අඩු වීම, මාංශ පේශි ක්ෂය වීම, ජීවන තත්ත්වය අඩුවීම, ක්‍රියාකාරිත්වය අඩපණ වීම සහ කෙටි කාලීන පැවැත්මට හේතු වේ. ජාත්‍යන්තරව එකඟ වූ ප්‍රමිතීන්ට අනුව, මෙම බහු සාධක සින්ඩ්‍රෝමය අර්ථ දැක්වෙන්නේ ශරීර ස්කන්ධ දර්ශකය (BMI, බර [kg] උස වර්ගයෙන් බෙදීම [m]) ලෙස 20 ට අඩු හෝ, සාර්කෝපීනියා රෝගීන් තුළ, මාස හයක් තුළ 5% ට වඩා බර අඩු වීම හෝ 2% ට වඩා බර අඩු වීම ලෙසයි. වර්තමානයේ, එක්සත් ජනපදයේ සහ යුරෝපයේ පිළිකා කැචෙක්සියා ප්‍රතිකාර සඳහා විශේෂයෙන් කිසිදු ඖෂධයක් අනුමත කර නොමැති අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස සීමිත ප්‍රතිකාර විකල්ප ඇත.
දියුණු පිළිකා රෝගීන්ගේ ආහාර රුචිය සහ බර වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා අඩු මාත්‍රාවකින් යුත් ඔලන්සැපයින් නිර්දේශ කරන මෑත කාලීන මාර්ගෝපදේශ බොහෝ දුරට තනි-මධ්‍යස්ථාන අධ්‍යයනයක ප්‍රතිඵල මත පදනම් වේ. මීට අමතරව, ප්‍රොජෙස්ටරෝන් ප්‍රතිසම හෝ ග්ලූකෝකෝටිකොයිඩ් කෙටි කාලීන භාවිතය සීමිත ප්‍රතිලාභ ලබා දිය හැකි නමුත්, අහිතකර අතුරු ආබාධ ඇතිවීමේ අවදානමක් ඇත (ත්‍රොම්බොම්බොලික් සිදුවීම් හා සම්බන්ධ ප්‍රොජෙස්ටරෝන් භාවිතය වැනි). නියාමන අනුමැතිය දිනා ගැනීමට ප්‍රමාණවත් කාර්යක්ෂමතාවයක් පෙන්වීමට වෙනත් ඖෂධවල සායනික අත්හදා බැලීම් අපොහොසත් වී ඇත. පිළිකා කැචෙක්සියා ප්‍රතිකාර සඳහා ජපානයේ ඇනමොරීන් (වර්ධන හෝමෝන නිකුත් කරන පෙප්ටයිඩවල මුඛ අනුවාදයක්) අනුමත කර ඇතත්, ඖෂධය යම් ප්‍රමාණයකට ශරීර සංයුතිය වැඩි කළ අතර, ග්‍රහණ ශක්තිය වැඩි දියුණු නොකළ අතර අවසානයේ එක්සත් ජනපද ආහාර හා ඖෂධ පරිපාලනය (FDA) විසින් අනුමත නොකළේය. පිළිකා කැචෙක්සියා සඳහා ආරක්ෂිත, ඵලදායී සහ ඉලක්කගත ප්‍රතිකාර සඳහා හදිසි අවශ්‍යතාවයක් පවතී.
වර්ධන අවකලනය සාධකය 15 (GDF-15) යනු පසුපස මොළයේ ඇති ග්ලියා-ව්‍යුත්පන්න ස්නායු-ට්‍රොෆික් සාධකය පවුලේ ප්‍රතිග්‍රාහක ඇල්ෆා-සමාන ප්‍රෝටීනය (GFRAL) සමඟ බන්ධනය වන ආතතියෙන් ඇතිවන සයිටොකයින් වේ. GDF-15-GFRAL මාර්ගය ආහාර අරුචිය සහ බර නියාමනයේ ප්‍රධාන නියාමකයෙකු ලෙස හඳුනාගෙන ඇති අතර, කැචෙක්සියා රෝගයේ ව්‍යාධිජනක ක්‍රියාවලියේ කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි. සත්ව ආකෘතිවලදී, GDF-15 කැචෙක්සියා ඇති කළ හැකි අතර, GDF-15 නිෂේධනය කිරීමෙන් මෙම රෝග ලක්ෂණය සමනය කළ හැකිය. ඊට අමතරව, පිළිකා රෝගීන් තුළ GDF-15 හි ඉහළ මට්ටම් ශරීර බර සහ අස්ථි මාංශ පේශි ස්කන්ධය අඩුවීම, ශක්තිය අඩුවීම සහ කෙටි කාලීන පැවැත්ම සමඟ සම්බන්ධ වන අතර, විභව චිකිත්සක ඉලක්කයක් ලෙස GDF-15 හි වටිනාකම අවධාරනය කරයි.
පොන්සෙග්‍රොමැබ් (PF-06946860) යනු සංසරණය වන GDF-15 සමඟ බන්ධනය වීමට හැකියාව ඇති ඉතා තෝරාගත් මානවකරණය කරන ලද ඒකලෝන ප්‍රතිදේහයකි, එමඟින් GFRAL ප්‍රතිග්‍රාහකය සමඟ එහි අන්තර්ක්‍රියා වළක්වයි. කුඩා විවෘත-ලේබල් අදියර 1b අත්හදා බැලීමකදී, පිළිකා කැචෙක්සියා සහ ඉහළ සංසරණය වන GDF-15 මට්ටම් ඇති රෝගීන් 10 දෙනෙකුට පොන්සෙග්‍රොමැබ් සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලද අතර බර, ආහාර රුචිය සහ ශාරීරික ක්‍රියාකාරකම්වල වැඩිදියුණු කිරීම් පෙන්නුම් කළ අතර, සෙරුම් GDF-15 මට්ටම් නිෂේධනය කරන ලද අතර අහිතකර සිදුවීම් අඩු විය. මේ මත පදනම්ව, ප්ලේසෙබෝ සමඟ සසඳන විට ඉහළ සංසරණය වන GDF-15 මට්ටම් සහිත පිළිකා කැචෙක්සියා රෝගීන් තුළ පොන්සෙග්‍රොමැබ් වල ආරක්ෂාව සහ කාර්යක්ෂමතාව ඇගයීම සඳහා අපි අදියර 2 සායනික අත්හදා බැලීමක් සිදු කළෙමු, GDF-15 රෝගයේ ප්‍රාථමික ව්‍යාධිජනකය බවට උපකල්පනය පරීක්ෂා කිරීම සඳහා.
මෙම අධ්‍යයනයට පිළිකා (කුඩා සෛල නොවන පෙනහළු පිළිකා, අග්න්‍යාශ පිළිකා හෝ මහා බඩවැලේ පිළිකා) ආශ්‍රිත කැචෙක්සියා රෝගයෙන් පෙළෙන වැඩිහිටි රෝගීන් ඇතුළත් වූ අතර, අවම වශයෙන් 1500 pg/ml සෙරුම් GDF-15 මට්ටමක්, ≤3 හි නැගෙනහිර පිළිකා සම්මේලනයේ (ECOG) යෝග්‍යතා තත්ත්ව ලකුණු සහ අවම වශයෙන් මාස 4 ක ආයු අපේක්ෂාවක් ඇති අය ඇතුළත් විය.
ලියාපදිංචි වූ රෝගීන්ට අහඹු ලෙස සෑම සති 4 කට වරක් 1:1:1 අනුපාතයකින් චර්මාභ්යන්තරව පොන්සෙග්‍රොමාබ් 100 mg, 200 mg, හෝ 400 mg, හෝ ප්ලේසෙබෝ මාත්‍රා 3 ක් ලබා ගැනීමට පවරන ලදී. ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍යය වූයේ සති 12 දී මූලික මට්ටමට සාපේක්ෂව ශරීර බරෙහි වෙනස් වීමයි. ප්‍රධාන ද්විතියික අන්ත ලක්ෂ්‍යය වූයේ ඇනරෙක්සියා කැචෙක්සියා උප-පරිමාණ (FAACT-ACS) ලකුණු වල මූලික මට්ටමෙන් වෙනස් වීමයි, එය ඇනරෙක්සියා කැචෙක්සියා සඳහා චිකිත්සක ක්‍රියාකාරිත්වය තක්සේරු කිරීමකි. අනෙකුත් ද්විතියික අන්ත ලක්ෂ්‍ය අතර පිළිකා ආශ්‍රිත කැචෙක්සියා රෝග ලක්ෂණ දිනපොත ලකුණු, ශාරීරික ක්‍රියාකාරකම්වල මූලික වෙනස්කම් සහ පැළඳිය හැකි ඩිජිටල් සෞඛ්‍ය උපාංග භාවිතයෙන් මනිනු ලබන ඇවිදීමේ අන්ත ලක්ෂ්‍ය ඇතුළත් විය. අවම ඇඳුම් කාල අවශ්‍යතා කල්තියා නිශ්චිතව දක්වා ඇත. ආරක්ෂිත තක්සේරුවට ප්‍රතිකාර අතරතුර අහිතකර සිදුවීම් ගණන, රසායනාගාර පරීක්ෂණ ප්‍රතිඵල, වැදගත් සලකුණු සහ විද්‍යුත් හෘද රෝග ඇතුළත් විය. ගවේෂණාත්මක අන්ත ලක්ෂ්‍යවලට පද්ධතිමය අස්ථි මාංශ පේශි හා සම්බන්ධ ලුම්බිම් අස්ථි මාංශ පේශි දර්ශකයේ (අස්ථි මාංශ පේශි ප්‍රදේශය උස වර්ගයෙන් බෙදනු ලැබේ) මූලික වෙනස්කම් ඇතුළත් විය.

අහඹු ලෙස රෝගීන් 187 දෙනෙකුට පොන්සෙග්‍රොමැබ් 100 mg (රෝගීන් 46), 200 mg (රෝගීන් 46), 400 mg (රෝගීන් 50) හෝ ප්ලේසෙබෝ (රෝගීන් 45) ලබා ගැනීමට පවරා ඇත. හැත්තෑ හතර දෙනෙකුට (සියයට 40) කුඩා නොවන සෛල පෙනහළු පිළිකා, 59 දෙනෙකුට (සියයට 32) අග්න්‍යාශ පිළිකා සහ 54 දෙනෙකුට (සියයට 29) මහා අන්ත්‍ර පිළිකා තිබුණි.
100 mg, 200 mg සහ 400 mg කාණ්ඩ සහ ප්ලේසෙබෝ අතර වෙනස්කම් පිළිවෙලින් 1.22 kg, 1.92 kg සහ 2.81 kg විය.

පොන්සෙග්‍රොමැබ් සහ ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩවල පිළිකා කැචෙක්සියා රෝගීන් සඳහා ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍යය (මූලික සිට සති 12 දක්වා ශරීර බර වෙනස් වීම) රූපයේ දැක්වේ. ප්‍රතිකාර බාධා කිරීම් වැනි මරණ සහ අනෙකුත් සමගාමී සිදුවීම් සඳහා තරඟකාරී අවදානම සකස් කිරීමෙන් පසු, බේසියානු සන්ධි කල්පවත්නා විශ්ලේෂණයකින් (වමේ) 12 වන සතියේ ප්‍රතිඵල භාවිතා කරමින් ස්ථරීකෘත ඊමැක්ස් ආකෘතියක් මගින් ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍ය විශ්ලේෂණය කරන ලදී. සියලුම සමගාමී සිදුවීම් වලින් පසු නිරීක්ෂණ කප්පාදු කරන ලද සැබෑ ප්‍රතිකාර සඳහා ඇස්තමේන්තුගත ඉලක්ක භාවිතා කරමින් ප්‍රාථමික අන්ත ලක්ෂ්‍ය ද ඒ හා සමාන ආකාරයකින් විශ්ලේෂණය කරන ලදී (දකුණු රූපය). විශ්වාසනීය අන්තරයන් (ලිපියේ දක්වා ඇත).

පිළිකා වර්ගය, සෙරුම් GDF-15 මට්ටමේ කාර්තුමය, ප්ලැටිනම් මත පදනම් වූ රසායනික චිකිත්සක නිරාවරණය, BMI සහ මූලික පද්ධතිමය දැවිල්ල ඇතුළු ප්‍රධාන පෙර සැකසූ උප කාණ්ඩ හරහා ශරීර බරට 400 mg පොන්සෙග්‍රොමැබ් වල බලපෑම ස්ථාවර විය. බර වෙනස් වීම සති 12 දී GDF-15 නිෂේධනය සමඟ අනුකූල විය.

ප්‍රධාන උප කණ්ඩායම් තෝරා ගැනීම පදනම් වූයේ පශ්චාත්-හොක් බේසියානු සන්ධි කල්පවත්නා විශ්ලේෂණයක් මත වන අතර එය ප්‍රතිකාර උපාය මාර්ගයේ ඇස්තමේන්තුගත ඉලක්කය මත පදනම්ව තරඟකාරී මරණ අවදානම සඳහා ගැලපීමෙන් පසුව සිදු කරන ලදී. බහු ගැලපීම් නොමැතිව උපකල්පිත පරීක්ෂණ සඳහා ආදේශකයක් ලෙස විශ්වාසනීය කාල පරතරයන් භාවිතා නොකළ යුතුය. BMI ශරීර ස්කන්ධ දර්ශකය නියෝජනය කරයි, CRP C-ප්‍රතික්‍රියාශීලී ප්‍රෝටීනය නියෝජනය කරයි, සහ GDF-15 වර්ධන අවකලනය සාධකය 15 නියෝජනය කරයි.
මූලික මට්ටමින්, පොන්සෙග්‍රොමැබ් 200 mg කාණ්ඩයේ රෝගීන්ගෙන් වැඩි ප්‍රතිශතයක් ආහාර රුචිය අඩුවීමක් වාර්තා නොකළහ; ප්ලේසෙබෝ හා සසඳන විට, පොන්සෙග්‍රොමැබ් 100 mg සහ 400 mg කාණ්ඩවල රෝගීන් සති 12 දී මූලික මට්ටමෙන් ආහාර රුචිය වැඩි දියුණු වූ බව වාර්තා කළ අතර, FAACT-ACS ලකුණු පිළිවෙලින් 4.12 සහ 4.5077 කින් වැඩි විය. 200 mg කාණ්ඩය සහ ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩය අතර FAACT-ACS ලකුණු වල සැලකිය යුතු වෙනසක් නොතිබුණි.
කලින් නිශ්චිත ඇඳුම් පැළඳුම් කාල අවශ්‍යතා සහ උපාංග ගැටළු හේතුවෙන්, පිළිවෙලින් රෝගීන් 59 ක් සහ 68 ක් මූලික මට්ටමට සාපේක්ෂව ශාරීරික ක්‍රියාකාරකම් සහ ඇවිදීමේ අන්ත ලක්ෂ්‍යවල වෙනස්කම් පිළිබඳ දත්ත ලබා දුන්හ. මෙම රෝගීන් අතර, ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩයට සාපේක්ෂව, 400 mg කාණ්ඩයේ රෝගීන් සති 12 දී සමස්ත ක්‍රියාකාරකම්වල වැඩි වීමක් පෙන්නුම් කළ අතර, දිනකට නිදිමත නොවන ශාරීරික ක්‍රියාකාරකම්වල මිනිත්තු 72 ක වැඩිවීමක් පෙන්නුම් කළේය. ඊට අමතරව, 400 mg කාණ්ඩයේ රෝගීන් 12 වන සතියේදී ලුම්බිම් අස්ථි මාංශ පේශි දර්ශකයේ වැඩි වීමක් ද පෙන්නුම් කළහ.
ප්ලේසෙබෝ කාණ්ඩයේ 80% හා සසඳන විට, පොන්සෙග්‍රොමැබ් කාණ්ඩයේ අහිතකර සිදුවීම් ඇතිවීමේ සම්භාවිතාව 70% ක් වූ අතර, එකවර පද්ධතිමය පිළිකා නාශක ප්‍රතිකාර ලබා ගන්නා රෝගීන්ගෙන් 90% ක් තුළ එය සිදු විය. පොන්සෙග්‍රොමැබ් කාණ්ඩයේ ඔක්කාරය හා වමනය ඇතිවීමේ සම්භාවිතාව අඩු විය.